[發明專利]一種表柔比星中間體柔紅酮的合成方法

在審

• 申請號: 201810259489.2
• 申請日: 2018-03-27
• 公開（公告）號: CN110305001A
• 公開（公告）日: 2019-10-08
• 發明（設計）人: 霍領雁;時江華
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07C50/36
• 分類號: C07C50/36;C07C46/00;C07C41/16;C07C43/23;C07C41/22;C07C43/225;C07D317/36;C07D317/72;C07C315/00;C07C317/24;C07C45/65;C07C49/577;C07C303/2
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本發明屬于醫藥合成領域，具體涉及一種表柔比星中間體柔紅酮的化學合成方法。本發明以2,5?二羥基芐醇為原料合成柔紅酮，該路線原料成本低廉，反應條件溫和，后處理方便，總收率高，具有較好的工業化應用前景。

技術領域

本發明屬于醫藥合成領域，具體涉及一種表柔比星中間體柔紅酮的合成方法。

背景技術

表柔比星又名表阿霉素，屬蒽醌類抗生素，結構式如下：

表柔比星是由輝瑞開發的用于治療乳腺癌、肺癌、肝癌的蒽環類抗腫瘤抗生素，1984年在歐洲上市，1999年在美國上市。在治療白血病、淋巴瘤和各種實體瘤(包括乳腺癌、非小細胞腫瘤、子宮頸癌和頭頸癌)中有著廣泛的應用。其作用機制是直接嵌入DNA核堿對之間，干擾轉錄過程，阻止mRNA的形成，從而抑制DNA和RNA的合成。此外，表阿霉素對拓撲異構酶Ⅱ也有抑制作用。為一細胞周期非特異性藥物，對多種移植性腫瘤均有效。與阿霉素相比，療效相等或略高，但對心臟的毒性較小。

目前表柔比星的制備主要以發酵制得的柔紅霉素為原料，經化學半合成制得成品。但發酵所得的原料存在效率低，雜質多且重復性差等缺點，這將直接導致表柔比星成品雜質多，重復性差，一般需要樹脂柱分離，這大大增大了生產周期，對藥品安全構成潛在威脅，純化學合成表柔比星便成了一個新的突破點。

柔紅酮是表柔比星的一個重要中間體，多是以柔紅霉素發酵液回收處理制得，化學合成方法的報道較少。其結構式如下所示：

發明內容

為了克服現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種表柔比星中間體柔紅酮的化學合成方法，具體的技術方案如下：

一種表柔比星中間體柔紅酮的合成方法，其合成路線如下：

其中，由2,5-二羥基芐醇制備中間體1的步驟為：將2,5-二羥基芐醇溶于有機溶劑中，氮氣保護下加入二異丙基乙胺和氯甲基甲醚，35～70℃下攪拌至反應完畢，降溫，將反應液倒入5％碳酸氫鈉溶液中，攪拌，靜置分液，水相再用二氯甲烷或氯仿萃取，收集有機相，用水、飽和食鹽水依次洗滌，無水硫酸鈉干燥有機相，過濾收集有機相減壓濃縮，加入石油醚打漿，抽濾，減壓干燥得中間體1。

由中間體1制備中間體2的步驟為：將中間體1置于反應瓶中，加入溶有N，N'-二環己基-N-甲基碳化二亞胺碘化物的有機溶劑，25～55℃下避光反應，減壓蒸除溶劑，殘余物溶于正己烷中，水洗，水相用正己烷萃取，收集有機相并用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，剩余物用二氯甲烷和正己烷混合溶劑重結晶得中間體2。

由中間體2制備中間體3的步驟為：將酸11溶于有機溶劑中，-78℃，氮氣保護下緩慢地滴入雙三甲基硅基胺基鋰的四氫呋喃溶液，加入溶有中間體2的有機溶劑，-78～-50℃攪拌反應1～3h，升溫至-30～-20℃攪拌反應15～22h，反應完畢，將反應液倒入鹽酸中，異丙醚萃取，收集有機相，用硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑后溶于二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，水相用異丙醚萃取，收集有機相，硫酸鎂干燥，減壓濃縮即得中間體3。

由中間體3制備中間體4的步驟為：將中間體3置于反應瓶中，室溫下加入有機溶劑，氮氣保護下加入氯化亞砜，加熱回流反應12h，冷卻至室溫后加入四氯化錫，在20℃下攪拌反應1h，降溫至0℃，加入碎冰，分液收集水相，水相用二氯甲烷萃取，收集有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液依次洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得中間體4粗品，四氫呋喃和正己烷的混合溶液重結晶得中間體4。