[發明專利]一種表柔比星中間體柔紅酮的合成方法

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• 申請號: 201810259489.2
• 申請日: 2018-03-27
• 公開（公告）號: CN110305001A
• 公開（公告）日: 2019-10-08
• 發明（設計）人: 霍領雁;時江華
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07C50/36
• 分類號: C07C50/36;C07C46/00;C07C41/16;C07C43/23;C07C41/22;C07C43/225;C07D317/36;C07D317/72;C07C315/00;C07C317/24;C07C45/65;C07C49/577;C07C303/2
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1.一種表柔比星中間體柔紅酮的合成方法，其特征在于，合成路線如下：

2.根據權利要求1所述的一種表柔比星中間體柔紅酮的合成方法，其特征在于，由2,5-二羥基芐醇制備中間體1的步驟為：將2,5-二羥基芐醇溶于有機溶劑中，氮氣保護下加入二異丙基乙胺和氯甲基甲醚，35～70℃下攪拌至反應完畢，降溫，將反應液倒入5％碳酸氫鈉溶液中，攪拌，靜置分液，水相再用二氯甲烷或氯仿萃取，收集有機相，用水、飽和食鹽水依次洗滌，無水硫酸鈉干燥有機相，過濾收集有機相減壓濃縮，加入石油醚打漿，抽濾，減壓干燥得中間體1。

3.根據權利要求1所述的一種表柔比星中間體柔紅酮的合成方法，其特征在于，由中間體1制備中間體2的步驟為：將中間體1置于反應瓶中，加入溶有N，N'-二環己基-N-甲基碳化二亞胺碘化物的有機溶劑，25～55℃下避光反應，減壓蒸除溶劑，殘余物溶于正己烷中，水洗，水相用正己烷萃取，收集有機相并用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，剩余物用二氯甲烷和正己烷混合溶劑重結晶得中間體2。

4.根據權利要求1所述的一種表柔比星中間體柔紅酮的合成方法，其特征在于，由中間體2制備中間體3的步驟為：將酸11溶于有機溶劑中，-78℃，氮氣保護下緩慢地滴入雙三甲基硅基胺基鋰的四氫呋喃溶液，加入溶有中間體2的有機溶劑，-78～-50℃攪拌反應1～3h，升溫至-30～-20℃攪拌反應15～22h，反應完畢，將反應液倒入鹽酸中，異丙醚萃取，收集有機相，用硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑后溶于二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，水相用異丙醚萃取，收集有機相，硫酸鎂干燥，減壓濃縮即得中間體3。

5.根據權利要求1所述的一種表柔比星中間體柔紅酮的合成方法，其特征在于，由中間體3制備中間體4的步驟為：將中間體3置于反應瓶中，室溫下加入有機溶劑，氮氣保護下加入氯化亞砜，加熱回流反應12h，冷卻至室溫后加入四氯化錫，在20℃下攪拌反應1h，降溫至0℃，加入碎冰，分液收集水相，水相用二氯甲烷萃取，收集有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液依次洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得中間體4粗品，四氫呋喃和正己烷的混合溶液重結晶得中間體4。

6.根據權利要求1所述的一種表柔比星中間體柔紅酮的合成方法，其特征在于，由中間體4制備中間體5的步驟為：氮氣保護下，向反應容器中依次加入四氫呋喃溶液，N,N-二乙基苯胺硼烷，(R)-2-甲基CBS-惡唑硼烷的四氫呋喃的溶液，控溫15～25℃，緩慢加入中間體4的四氫呋喃溶液，保溫反應，控制溫度低于25℃，緩慢滴加甲醇，攪拌，減壓濃縮，加入二氯甲烷，15～25℃下滴加硫酸，攪拌，加水分液，有機相再用水和飽和氯化鈉溶液依次洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮至干，四氫呋喃和乙醚混合溶液重結晶，得中間體5。

7.根據權利要求1所述的一種表柔比星中間體柔紅酮的合成方法，其特征在于，由中間體5制備中間體6的步驟為：將中間體5溶于四氫呋喃溶劑中，氮氣保護下，降溫至0℃，將二甲亞砜鈉鹽溶于二甲亞砜和四氫呋喃的混合溶液后滴入，室溫下攪拌反應，反應完畢加入萃取溶劑和飽和氯化銨溶液攪拌，靜置分液，水相用萃取溶劑洗滌，收集有機相，有機相用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得中間體6。

8.根據權利要求1所述的一種表柔比星中間體柔紅酮的合成方法，其特征在于，由中間體6制備中間體7的步驟為：將中間體6溶于四氫呋喃和水的混合溶液中，室溫下加入鋁汞齊，氮氣保護下攪拌，濾除固體，濾餅用少量四氫呋喃洗滌，濾液減壓濃縮，加入乙醚水溶液，攪拌，靜置，分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，產物再重結晶得中間體7。

9.根據權利要求1所述的一種表柔比星中間體柔紅酮的合成方法，其特征在于，由中間體7制備中間體8的步驟為：向三口燒瓶中加入中間體7，用二氯甲烷溶解，0℃氮氣保護下，滴加三乙胺，三甲基氯硅烷，攪拌至反應結束，二氯甲烷稀釋反應液，將反應液倒入冰水中，萃取，有機相用水，飽和食鹽水依次洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾即得中間體8。

10.根據權利要求1所述的一種表柔比星中間體柔紅酮的合成方法，其特征在于，由中間體8制備中間體9的步驟為：中間體8的二氯甲烷溶液，分批加入三氯化鋁，降溫至0℃，緩慢滴入化合物12的二氯甲烷溶液，0℃攪拌30min，自然升至室溫攪拌6～8h，將反應液倒入0℃的稀鹽酸中，0℃攪拌10min，室溫下攪拌0.5～1h，分液、水相用二氯甲烷萃取，收集有機相，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得中間體9粗品，重結晶得中間體9；由中間體9制備表柔比星中間體柔紅酮的步驟為：將中間體9溶于二氯甲烷中，氮氣保護下，降溫至2～8℃，滴入二甲基溴化硼的二氯甲烷溶液，2～8℃攪拌反應，反應結束后將反應液倒入飽和碳酸氫鈉和四氫呋喃的混合溶液中，攪拌、靜置分液，水相用二氯甲烷萃取，收集有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，分液收集有機相，無水硫酸鈉干燥有機相，減壓濃縮即得表柔比星中間體柔紅酮。