[發明專利]替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽的制備方法

在審

• 申請號: 201810255696.0
• 申請日: 2018-03-27
• 公開（公告）號: CN110305163A
• 公開（公告）日: 2019-10-08
• 發明（設計）人: 韓亮;胡衛東;王輝
• 申請（專利權）人: 北京濟美堂醫藥研究有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;C07C57/15;C07C51/41
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本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽的制備方法；（1）替諾福韋II和亞磷酸三苯酯，反應完成生成中間體III；中間體III與酰化劑在芳烴類或腈類溶劑中反應，生成的酰鹵和在DCM中解鹽后得到的L?丙氨酸異丙酯在縛酸劑作用下酰胺化制得TAF中間體IV；中間體IV經過誘導拆分得到替諾福韋艾拉酚胺游離堿V；替諾福韋艾拉酚胺游離堿V與富馬酸在酮類或腈類溶劑中形成替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽Ⅰ；本發明成鹽收率高，降解雜質少，同時對異構體雜質具有優良的去除效果，成品純度高。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽的制備方法。

背景技術

目前臨床用于乙肝治療的藥物主要以核苷類藥物為主，包括拉米夫定(lamivudine，LAM)、阿德福韋酯(Adeofvir，ADV)、替比夫定(telbivudine，LdT)、替諾福韋酯(tenofovir disoproxil，TDF)和恩替卡韋(enteeavir，ETV)。

其中TDF與大多數核苷類似物不同，無需轉化成三磷酸形式，只要二磷酸形式就能抑制HBV-DNA聚合酶，這引起了人們的廣泛關注。但是TDF存在一定的腎毒性和骨骼毒性，因此，吉利德(Gilead)公司將TDF改造為替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸(tenofoviralafenamide，TAF)。

在臨床試驗中，TAF已被證明在相當于TDF十分之一劑量時，就具有非常高的抗病毒效果，同時可降低對腎功能和骨骼方面的副作用。目前，替諾福韋艾拉酚胺單方制劑和替諾福韋艾拉酚胺的復方制劑已分別于在美國，中國及歐洲上市銷售，獲得了治療艾滋病和乙型肝炎的上市許可。其結構式如下：

專利文獻CN1443189A和CN1706855A實施例報道了替諾福韋艾拉酚胺及其富馬酸鹽的制備方法，專利CN105085571A報道了替諾福韋艾拉酚胺一系列的包括硫酸，鹽酸以及酒石酸和一系列氨基酸形成的不同鹽的形式，專利CN105237571報道了替諾福韋艾拉酚胺半琥珀酸鹽和半酒石酸鹽形式，專利CN103732594A報道了其半富馬酸鹽的形式。

上述文獻報道的TAF的制備路線主要為如下反應式：

現有技術中一條路線是使用的DCC/TEA，其中DCC為N,N′-二環己基碳二亞胺，DCC會生成大量副產品，難以純化，即使純化也會產生大量固廢，工業上不易使用。另一條路線CH3CN/TEA反應時間長(不少于48h)，兩者都存在產品純度低，物料成本高等缺陷。針對這些問題，我們對TAF的制備方法進行了改進。

發明內容

本發明的目的是提供一種替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽的制備方法，優化后的工藝具有反應時間短、產品純度高、收率高的優點，適合于大規模工業生產。

本發明所提供的替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽(TAF)的制備方法包括以下步驟：

在上述TAF中間體III的制備方法包括以下步驟：在芳烴類、氮雜環類和腈類中的一種或氮雜環類與芳烴類或腈類的混合溶劑中加入替諾福韋(II)和亞磷酸三苯酯，加入/不加入三乙胺和DMAP，加熱至一定溫度至反應完成。

在所述的TAF中間體III的制備方法中，所述的芳烴類溶劑可在苯、甲苯、二甲苯中選擇，優選甲苯；

在所述的TAF中間體III的制備方法中，所述的氮雜環類溶劑可在吡啶、四氫吡咯、哌啶中選擇，優選吡啶；

在所述的TAF中間體III的制備方法中，所述的腈類溶劑可在乙腈、丙腈、正丁腈中選擇，優選乙腈；

在所述的TAF中間體III的制備方法中，所述的氮雜環類和芳烴類的混合溶劑的體積比值優選1:1～1:10；進一步優選1:1～1:3；