[發(fā)明專利]替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810255696.0
• 申請(qǐng)日: 2018-03-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110305163A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-10-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 韓亮;胡衛(wèi)東;王輝
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京濟(jì)美堂醫(yī)藥研究有限公司
• 主分類號(hào): C07F9/6561
• 分類號(hào): C07F9/6561;C07C57/15;C07C51/41
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

1.(1)替諾福韋II和亞2.三苯酯，在芳烴類、氮雜環(huán)類和腈類中的任意一種溶劑，或氮雜環(huán)類與芳烴類的混合溶劑中，或氮雜環(huán)類與腈類的混合溶劑中，加入/不加入三乙胺和DMAP，加熱至一定溫度至反應(yīng)完成生成中間體III；

(2)中間體III與酰化劑在芳烴類或腈類溶劑中反應(yīng)，生成的酰鹵和在DCM中解鹽后得到的L-丙氨酸異丙酯在縛酸劑作用下酰胺化制得TAF中間體IV；

(3)中間體IV經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)拆分得到替諾福韋艾拉酚胺游離堿V；

(4)替諾福韋艾拉酚胺游離堿V與富馬酸在酮類或腈類溶劑中形成替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽Ⅰ

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟(1)所述的芳烴類溶劑為苯、甲苯、或二甲苯；所述的氮雜環(huán)類溶劑為吡啶、四3.咯或哌啶；所述的腈類溶劑為乙腈、丙腈或正丁腈；步驟(1)所述的氮雜環(huán)類和芳烴類的混合溶劑的體積比值為1:1～1:10；所述的氮雜環(huán)類和腈類的混合溶劑的體積比值為1:1～1:10；所述的氮雜環(huán)類和腈類II和亞磷酸三苯酯的摩爾比為1:1；步驟(1)所述的溶劑為芳烴類、氮雜環(huán)類時(shí)，所述的反應(yīng)溫度為70～130℃；所述的溶劑為腈類時(shí)，所述的反應(yīng)溫度為60～90℃；步驟(1)所述的4.、亞磷酸三苯酯、DMAP和三乙胺的摩爾比為1:1：0～2:0～5；步驟(1)后處理過(guò)程為：反應(yīng)液中加入純化水，用鹽酸調(diào)pH值至2～3，過(guò)濾后濾餅用水或50％乙醇或乙醇打漿。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟(2)所述的芳烴類溶劑為苯、甲苯或二甲苯；所述的腈類5.為乙腈、丙腈或正丁腈；所述的酰化劑為氯化亞砜、草酰氯、乙酰氯或三氯化磷；所述的縛酸劑為三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；步驟(2)所述的L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽、縛酸劑和化合物III的摩爾比為1～5:2～6:1；步驟(2)所述的酰化反應(yīng)溫度為60～80℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟(3)所述的中間體IV的拆分過(guò)程中，采用溶劑為乙腈和有機(jī)堿；有機(jī)堿為DBU、三乙胺、DIPEA、三乙烯二胺、DMAP或吡啶；步驟(3)所述的TAF中間體IV的拆分過(guò)程中，拆分溶液濃度為30～35％，拆分過(guò)程需要在密閉體系中完成。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：步驟(4)所述的酮類溶劑為丙酮、甲乙酮、甲異丙酮、環(huán)己酮或甲己酮；所述的腈類溶劑為乙腈、丙腈或正丁腈；步驟(4)所述的溶解溫度為50～100℃；步驟(4)所述的游離堿V和富馬酸的摩爾比為1:0.5。