[發明專利]一種基于多糖的還原響應自解聚接枝聚合物載藥膠束的制備方法

有效

• 申請號: 201810255568.6
• 申請日: 2018-03-26
• 公開（公告）號: CN108379224B
• 公開（公告）日: 2020-02-14
• 發明（設計）人: 蔡國華
• 申請（專利權）人: 溫嶺漢德高分子科技有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/36;A61K47/40;A61K31/704;A61K31/337;A61K31/4745;A61K31/12;A61P35/00;C08G81/00
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本發明涉及醫用高分子材料領域，公開了一種還原響應自解聚接枝聚合物載藥膠束的制備方法，包括：將基于多糖的還原響應自解聚接枝聚合物和藥物溶于二甲基亞砜溶液中，置于透析袋中用水透析，然后凍干、收集即得載藥膠束。本發明制得的載藥膠束在低濃度的還原劑狀態下即可被觸發降解為小分子，更容易促進藥物釋放和從體內代謝。在還原響應自解聚接枝聚合物的制備方法上，多糖和自解聚聚合物通過“無銅點擊“反應偶聯，反應高效無毒。此外，由于多糖良好的生物相容性和“隱身”特性，通過EPR效應在腫瘤部位有效聚集，然后被腫瘤部位還原環境（高濃度的谷胱甘肽環境）觸發自解聚聚合物解聚，快速釋放藥物，發揮療效。

技術領域

本發明涉及醫用高分子材料領域，尤其涉及一種還原響應自解聚接枝聚合物載藥膠束的制備方法。

背景技術

癌癥嚴重危害著人類的生命健康，已被列為人類面臨的僅次于心血管疾病的“第二號殺手”。化療是一種主要的治療手段，然而由于化療藥物嚴重的毒副作用，使得化療效果并不理想。

納米技術是一門新興的交叉性很強的綜合性學科，納米顆粒具有量子尺寸效應、比表面積大、易于表面修飾等優點，在藥物傳輸的應用方面具有諸多優越性。利用納米顆粒負載化療藥物到達腫瘤部位，通過腫瘤部位的還原環境觸發納米顆粒的結構改變，進而釋放所攜帶的藥物，是一種提高療效、降低毒副作用的方法。

然而傳統的雙親性還原響應聚合物載體在還原劑谷胱甘肽的作用下只能分解為不同的聚合物，而大分子疏水聚合物不容易被代謝，從而在體內蓄積，存在長期毒性的風險；另外，常規的還原響應聚合物需要大量的谷胱甘肽切斷二硫鍵，從而引起膠束的解離，實現藥物釋放。點擊反應從2001年被提出至今受到廣泛關注，并且被廣泛應用到多糖的改性中，然而常規的點擊反應需要銅離子催化，而銅離子在體系中難以除去，在生物醫藥應用中會產生毒性而被限制應用。雖然有許多基于無銅催化的點擊反應出現，但是由于合成步驟繁瑣，其廣泛應用受到了限制。

發明內容

為了解決上述技術問題，本發明提供了一種還原響應自解聚接枝聚合物載藥膠束的制備方法。本發明制得的載藥膠束在低濃度的還原劑狀態下即可被觸發降解為小分子，更容易促進藥物釋放和從體內代謝。在還原響應自解聚接枝聚合物的制備方法上，多糖和自解聚聚合物通過“無銅點擊“反應偶聯，反應高效無毒。進一步地，該基于多糖的還原響應自解聚接枝聚合物可在水中自組裝形成核殼結構的膠束，可用于負載疏水化療藥物。由于多糖良好的生物相容性和“隱身”特性，通過EPR效應在腫瘤部位有效聚集，然后被腫瘤部位還原環境(高濃度的谷胱甘肽環境)觸發自解聚聚合物解聚，快速釋放藥物，發揮療效。

本發明的具體技術方案為：一種還原響應自解聚接枝聚合物載藥膠束的制備方法，包括如下步驟：將基于多糖的還原響應自解聚接枝聚合物和藥物溶于二甲基亞砜溶液中，置于透析袋中用水透析，然后凍干、收集即得載藥膠束。

本發明的載藥膠束負載有疏水化療藥物，可攜帶藥物到達靶點部位，由谷胱甘肽觸發聚合物降解、藥物快速釋放。由于多糖良好的生物相容性和“隱身”特性，通過 EPR效應在腫瘤部位有效聚集，然后被腫瘤部位還原環境觸發自解聚聚合物解聚，快速釋放藥物，發揮療效。

在本發明中，所述基于多糖的還原響應自解聚接枝聚合物的結構為多糖-接枝(二硫鍵)-自解聚聚合物；所述多糖帶有疊氮基團，所述自解聚聚合物的端基為炔基，炔基通過二硫鍵連接到自解聚聚合物上，自解聚聚合物通過“無銅點擊”反應接枝到多糖上。本發明的聚合物可通過打斷二硫鍵觸發聚合物解聚。

本發明的創造點在于：

1.多糖通過無銅點擊反應改性。傳統的銅催化點擊反應改性多糖被廣泛使用，但銅有毒，而常規的無銅催化，炔基合成復雜，本發明利用的丙炔酯基和疊氮無銅催化反應在多糖的改性中未見報道。