[發明專利]一種基于多糖的還原響應自解聚接枝聚合物載藥膠束的制備方法

有效

• 申請號: 201810255568.6
• 申請日: 2018-03-26
• 公開（公告）號: CN108379224B
• 公開（公告）日: 2020-02-14
• 發明（設計）人: 蔡國華
• 申請（專利權）人: 溫嶺漢德高分子科技有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/36;A61K47/40;A61K31/704;A61K31/337;A61K31/4745;A61K31/12;A61P35/00;C08G81/00
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1.一種還原響應自解聚接枝聚合物載藥膠束的制備方法，其特征在于包括如下步驟：將基于多糖的還原響應自解聚接枝聚合物和藥物溶于二甲基亞砜溶液中，置于透析袋中用水透析，然后凍干、收集即得載藥膠束；

所述基于多糖的還原響應自解聚接枝聚合物的制備方法包括以下步驟：

1)將多糖和3-疊氮基丙酸溶于去離子水中，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺，進行反應，然后透析，凍干得到多糖-疊氮衍生物；

2)將丙炔酸和雙(2-羥基乙基)二硫醚溶于四氫呋喃中，然后加入二環己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶，室溫反應過夜，過濾除去白色沉淀，用硅膠柱提純得炔-二硫鍵-羥基，其結構式如下：

3)將4-氨基苯甲醇溶于四氫呋喃/飽和碳酸氫鈉水溶液的混合溶液中，然后加入氯甲酸苯酯，室溫反應，加入乙酸乙酯，用水洗滌，干燥，用硅膠柱提純得自解聚聚合物單體，其結構式如下：

4)將步驟3)得到的自解聚聚合物單體溶于二甲基亞砜中，加入二月桂酸二丁基錫，進行反應，加入步驟2)得到的炔-二硫鍵-羥基，繼續反應，然后沉入甲醇中，得到自解聚聚合物；

5)將步驟1)得到的多糖-疊氮衍生物和步驟4)自解聚聚合物溶解，進行反應，然后透析，凍干，得到基于多糖的還原響應自解聚接枝聚合物。

2.如權利要求1所述的一種還原響應自解聚接枝聚合物載藥膠束的制備方法，其特征在于，所述藥物為阿霉素、紫杉醇、喜樹堿和姜黃素中的至少一種。

3.如權利要求1或2所述的一種還原響應自解聚接枝聚合物載藥膠束的制備方法，其特征在于，所述基于多糖的還原響應自解聚接枝聚合物、藥物和二甲基亞砜溶液中固液比為10～100mg∶2～10mg∶5～30mL。

4.如權利要求1所述的一種還原響應自解聚接枝聚合物載藥膠束的制備方法，其特征在于，步驟1)中，所述多糖為葡聚糖、海藻酸鈉、透明質酸、肝素、硫酸軟骨素、果膠、普魯蘭多糖和環糊精中的至少一種。

5.如權利要求1或4所述的一種還原響應自解聚接枝聚合物載藥膠束的制備方法，其特征在于，步驟1)中，所述多糖、3-疊氮基丙酸、去離子水、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺的固液比為1g∶0.1～0.5g∶20mL∶0.5g∶0.3g，反應溫度為40-60℃，反應時間為24-72h。

6.如權利要求1所述的一種還原響應自解聚接枝聚合物載藥膠束的制備方法，其特征在于，步驟2)中，所述丙炔酸、雙(2-羥基乙基)二硫醚、四氫呋喃、二環己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶的固液比為2g∶10g∶20mL∶7.6g∶0.4g。

7.如權利要求1所述的一種還原響應自解聚接枝聚合物載藥膠束的制備方法，其特征在于，步驟3)中，所述4-氨基苯甲醇、四氫呋喃/飽和碳酸氫鈉水溶液的混合溶液、氯甲酸苯酯和乙酸乙酯的固液比為1g∶15mL∶1.2mL∶50mL，反應時間為1-3h，且四氫呋喃/飽和碳酸氫鈉水溶液的混合溶液中四氫呋喃與飽和碳酸氫鈉水溶液的比為1∶1。

8.如權利要求1所述的一種還原響應自解聚接枝聚合物載藥膠束的制備方法，其特征在于，步驟4)中，所述自解聚聚合物單體、二甲基亞砜、二月桂酸二丁基錫和炔-二硫鍵-羥基的固液比為0.5g∶5mL∶0.06g∶0.5g，第一步反應時間為0.5-4h，繼續反應時間為1-3h，反應溫度為110℃。

9.如權利要求3所述的一種還原響應自解聚接枝聚合物載藥膠束的制備方法，其特征在于，步驟5)中，所述多糖-疊氮衍生物和自解聚聚合物質量比為1∶0.1～1∶2；所述反應溫度為20-60℃，反應時間為24-72h。