[發明專利]作為蛋白激酶抑制劑的大環類衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201810254131.0
• 申請日: 2018-03-26
• 公開（公告）號: CN110357905B
• 公開（公告）日: 2021-10-01
• 發明（設計）人: 方華祥;余斌;李芳芳;張曉林;車鵬;許勇
• 申請（專利權）人: 武漢譽祥醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D515/18
• 分類號: C07D515/18;A61K31/439;A61P35/00
• 代理公司: 湖北天領艾匹律師事務所 42252
• 代理人: 胡振宇

本發明公開了作為蛋白激酶抑制劑的大環類衍生物及其制備方法和用途。本發明提供了一種如式I所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體、或其互變異構體，其中R₁～R₄如說明書所定義。本發明式I所示化合物可用于制備成調節蛋白激酶活性、且用于預防和/或治療與蛋白激酶相關疾病的藥物。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，涉及作為蛋白激酶抑制劑的大環類衍生物及其制備方法和用途。具體地，本發明涉及作為蛋白激酶抑制劑的大環類衍生物及其制備方法、以及在制備用于預防和/或治療與ALK相關的疾病的藥物中的用途。

背景技術

惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的常見病和多發病，其特點是細胞或變異細胞異常增殖。腫瘤細胞的增殖、凋亡、轉移等與細胞內外的一系列信號傳導通路中某個環節出現異常密切相關。在這些信號傳導途徑中，一類重要的分子就是蛋白激酶，蛋白激酶的異常與腫瘤的發生、發展及預后轉歸密切相關，也是導致一系列其它與炎癥或增殖反應有關的人類疾病的主要原因；開發靶向蛋白激酶的藥物是治療相關疾病的主要手段，已有很多藥物獲批上市，這類藥物具有靶點清晰、療效明確、安全性高的特點，因此越來越受到臨床醫療實踐的認可和支持。

間變性淋巴瘤激酶(ALK)是蛋白激酶家族的重要成員，現有研究表明ALK的過度表達、突變和融合蛋白與多種腫瘤直接相關，包括但不限于成神經細胞瘤、間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)、非小細胞肺癌(NSCLC)和炎性肌纖維母細胞瘤GMT)等等。ALK抑制劑藥物克唑替尼(Crizotinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、alectinib和brigatinib已先后于2011年、2014年、2015年和2017年被美國FDA批準上市，用于ALK陽性肺癌患者的治療獲得顯著的無進展生存和客觀有效率，證實了該靶點明確的臨床價值。

盡管藥效顯著，由于腫瘤異質性特點及腫瘤細胞對環境壓力的適應，有越來越多的研究報道表明，腫瘤耐藥、疾病繼續發展幾乎依舊是此類患者必然的命運。例如LucFriboulet等人發現第一代ALK抑制劑Crizotininb治療后，在一年左右大多出現耐藥，主要出現L1196M、G1269A、S1206Y和I1171T位點突變，其中L1196M是門控位點；Ceritinib能解決第一代ALK抑制劑耐藥的問題，但是ceritinib對G1202R、C1156Y、1151T-ins、L1152R和F1174C突變位點也出現了耐藥現象(The ALK Inhibitor Ceritinib OvercomesCrizotinib Resistance in Non-Small Cell Lung Cancer,Cancer Discovery,2014,p:662-673)。

此外，現有藥物的嚴重不良反應，如消化道不良反應發生率過高、肝臟毒性及QT間期延長等不良反應問題，也限制了該類藥物的應用。例如色瑞替尼在給藥過程中，依然存在臨床給藥量大(750mg/天)、生物利用度低、劑量依賴性等問題，同時在臨床實驗中該藥也表現出很多不良反應，如腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛等，另外也觀察到肝酶、胰腺和血糖水平增高的現象。

因此，對ALK抑制劑藥物仍有待進一步研究。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有藥物及現有技術的不足之處，從而提供一種作為蛋白激酶抑制劑的大環類衍生物，該化合物作為ALK抑制劑，可有效解決現有技術給藥量大、生物利用度低、不良反應發生率高的問題。

本發明是通過以下技術方案來解決技術問題的。

本發明提供了一種如式I所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體、或其互變異構體：

其中，

所述X為C、或N原子；