[發明專利]1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮衍生物及其醫藥用途

有效

• 申請號: 201810253492.3
• 申請日: 2018-03-26
• 公開（公告）號: CN110357878B
• 公開（公告）日: 2022-04-12
• 發明（設計）人: 方華祥;余斌;李芳芳;張曉林;車鵬;許勇
• 申請（專利權）人: 武漢譽祥醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61P35/00;A61P9/10;A61P29/00
• 代理公司: 武漢天領眾智專利代理事務所(普通合伙) 42300
• 代理人: 楊建軍

本發明公開了一種1,3?二氫?2H?吡咯并[3,2?b]吡啶?2?酮類衍生物及其醫藥用途。該化合物為式I所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體、或其互變異構體。其中，R₁～R₄如說明書所定義。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，涉及1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮衍生物及其醫藥用途。

背景技術

賴氨酸殘基N-乙酰化是最常發生的蛋白質翻譯后修飾之一，且與細胞信號傳導和疾病生物學廣泛相關。在參與染色質重塑、DNA損傷修復和細胞周期調控的大分子復合物中廣泛存在著組蛋白的賴氨酸乙酰化。以控制細胞乙酰化水平的染色質修飾酶[也稱為“書寫”蛋白(組蛋白乙酰轉移酶，HAT)和“抹擦”蛋白(組蛋白去乙酰酶，HDAC)]為靶點在藥物研發領域中已經有了較深入的研究，而針對識別乙酰化位點的“閱讀”蛋白(布羅莫結構域(bromodomain))進行調節直至最近才見報道。布羅莫結構域(BRD)是一類進化上保守的蛋白質相互作用的模塊，其特異地識別含乙酰化的賴氨酸的蛋白質模序。外端(extra-terminal)(BET)布羅莫結構域亞家族包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，它們所共有的域結構以兩個高度序列同源的氨基端布羅莫結構域和羧基端結構域為特征。近來的研究已經證實以BET布羅莫結構域為特征來治療多種癌癥、動脈粥樣硬化、炎癥和HIV感染。

MYC轉錄因子是各種細胞功能的重要的調節因子，早已被證實是針對一系列癌癥的引人注目的藥物作用靶點，然而調節MYC致癌蛋白的功能的策略還未見報道。近期，出現兩個選擇性較好的BET抑制劑(對BET家族以外的布羅莫結構域沒有活性)，為JQ1和I-BET151。他們可以下調MYC蛋白和MYC的基因轉錄。在體內和體外實驗中，JQ1和IBET-151能通過影響MYC的表達抑制很多腫瘤的生長，如多發性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤的細胞系及原代白血病人的樣本。BET布羅莫結構域抑制劑還可以用于治療其它依賴MYC功能的癌癥，例如帶有MYCN擴增的成神經細胞瘤和其它c-MYC過表達的實體瘤。另外，JQ1對一種不能治愈的人鱗狀細胞癌即兒童與青年睪丸核蛋白中線癌(NMC)有抗增殖作用。兒童與青年睪丸核蛋白中線癌是由15和19號染色體重排引起，使BRD4或BRD3的氮端布羅莫結構域表達并與和睪丸核蛋白(NUT)形成一種框內嵌合體。JQ1使NMC細胞系終末分化，細胞周期停滯及凋亡，并可導致異種移植的腫瘤生長顯著減慢。綜上所述，BET布羅莫結構域抑制劑可以用于治療多種人類癌癥。

有研究證實IBET(—種BET布羅莫結構域抑制劑)通過替換炎癥基因啟動子上的BET蛋白來抑制幾個重要的促炎細胞因子和趨化因子，從而產生抗炎作用。在小鼠的敗血癥實驗中能夠阻止內毒素誘導的死亡。可見BET布羅莫結構域也是潛在的免疫調節藥物。

載脂蛋白Al(ApoAl)的上調可以防止動脈粥狀硬化進展，同時也有抗炎作用。研究發現BET布羅莫結構域抑制劑能夠增加ApoAl的表達。因此BET的抑制可能成為治療動脈粥狀硬化的新療法。

HIV-1病毒潛伏的持久性對于徹底根除其感染來說是個很大的挑戰。研究發現JQ1能夠重新激活潛伏在T細胞和其它單核細胞的HIV病毒。BET布羅莫結構域抑制劑和其它清除HIV病毒的藥物聯合用藥，有可能治愈HIV-1感染。目前已經公開了一系列的BET布羅莫結構域抑制劑的專利申請，例如WO2012151512,WO2012143436,WO2012075383,WO2011161031,WO2011143669,WO2011143657,WO2011054848,WO2011054846,WO2011054845,WO2011054844,WO2011054843,WO2011054841和WO2011054553。

雖然JQ1作為第一個BRD4抑制劑，已經在癌癥、動脈粥樣硬化及炎癥等多種疾病方面的應用得到了驗證。雖然JQ1具有良好的活性，但是其缺乏專一性，是一種泛BET家族的抑制劑，不能夠專一性的抑制BRD4。此外，JQ1的體內藥效動力學性質極差，成藥性很低，阻礙了其進入臨床試驗。