[發明專利]一種淫羊藿苷元衍生物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201810253109.4
• 申請日: 2018-03-26
• 公開（公告）號: CN110357844A
• 公開（公告）日: 2019-10-22
• 發明（設計）人: 張貴民;黃文波;楊德亮;王本利
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;A61K31/352;A61P11/00;A61P19/08
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1.一種淫羊藿苷元衍生物，結構如式(I)所示：

或式(I)化合物的藥學上可接受的鹽；

式(I)中，R₁和R₃分別獨立地選自氫、被氨基、羥基、羧基取代的C_1-4烷基、L、-(CH₂)_mOX、被C_1-4烷基取代的氨酰基；

L選自氫、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、谷氨酸、賴氨酸、-CO(CH₂)_mCOOH；

所述的鹵素選自F、Cl、Br或I；

R₇和R₈分別獨立地選自氫、鹵素、羥基、氨基；

R₁和R₃不同時取H或被氨基、羥基、羧基取代的C_1-4烷基。

2.如權利要求1所述的淫羊藿苷元衍生物，其特征在于，所述L選自氫、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、谷氨酸、賴氨酸。

3.如權利要求1所述的淫羊藿苷元衍生物，其特征在于，式(I)化合物具體為：

4.如權利要求1所述的淫羊藿苷元衍生物的合成方法，其特征在于，所述R₁和R₃取相同的基團，式(I)化合物的合成步驟如下：

1)

淫羊藿苷元A與R₇-R₈發生加成反應得化合物1；

2)

化合物1與L或鹵代R₁在縮合劑條件下直接縮合生成式(I)化合物；或者淫羊藿苷元A在堿的作用下，先與鹵代醇取代生成中間體，該中間體再與L在縮合劑條件下縮合生成式(I)化合物。

5.如權利要求1所述的淫羊藿苷元衍生物的合成方法，其特征在于，所述R₁和R₃取不同的基團，式(I)化合物的合成步驟如下：

3在酸性條件下脫除Boc保護；再與L或鹵代R₁在堿性條件下反應生成(I)。

6.如權利要求5所述的淫羊藿苷元衍生物的合成方法，其特征在于，所述R₁和R₃取不同的基團，化合物3的合成步驟如下：

化合物2與L或鹵代R₃在縮合劑條件下直接縮合生成式3化合物；或者B在堿的作用下，先與鹵代醇取代生成中間體，該中間體再與L在縮合劑條件下縮合生成式3化合物。

7.如權利要求6所述的淫羊藿苷元衍生物的合成方法，其特征在于，所述R₁和R₃取不同的基團，化合物2的合成步驟如下：

起始原料B與R₇-R₈發生加成反應得化合物2；

8.如權利要求4-7任一所述的淫羊藿苷元衍生物的合成方法，其特征在于，其中，所述縮合劑選自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽/4-二甲氨基吡啶EDCI/DMAP、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽/1-羥基苯并三唑/N,N-二異丙基乙胺EDCI/HOBT/DIPEA、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯/N,N-二異丙基乙胺HATU/DIPEA、二環己基碳二亞胺/4-二甲氨基吡啶DCC/DMAP中的一種。

9.一種藥物組合物，包含權利要求1-3任一項權利要求所述淫羊藿苷元衍生物或其藥理學上容許的鹽，及藥學上可接受的輔劑。

10.如權利要求9所述的藥物組合物在制備治療哮喘或骨髓抑制方面藥物的用途。