[發(fā)明專利]一種D-泛解酸內(nèi)酯的制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201810247779.5 | 申請日： | 2018-03-23 |
| 公開（公告）號： | CN108456701B | 公開（公告）日： | 2020-10-16 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 何連順;李斌水;米造吉;馬騰 | 申請（專利權(quán)）人： | 精晶藥業(yè)股份有限公司 |
| 主分類號： | C12P17/04 | 分類號： | C12P17/04 |
| 代理公司： | 石家莊國為知識產(chǎn)權(quán)事務(wù)所 13120 | 代理人： | 郝曉紅 |
| 地址： | 055550*** | 國省代碼： | 河北;13 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 泛解酸 內(nèi)酯 制備 方法 | ||
本發(fā)明涉及生物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體公開一種D?泛解酸內(nèi)酯的制備方法。所述制備方法至少包括以下步驟：(1)將纈氨酸在過氧化氫酶和α?酮異戊酸還原酶的作用下，進(jìn)行酶轉(zhuǎn)化得到α?酮異戊酸；(2)將所述α?酮異戊酸與四氫葉酸在羥甲基轉(zhuǎn)移酶和氯化鎂的作用下，反應(yīng)制備酮泛解酸；(3)將所述酮泛解酸在α?酮異戊酸還原酶的作用下，進(jìn)行酶轉(zhuǎn)化得到泛解酸；(4)將所述泛解酸制備得到泛解酸內(nèi)酯。本發(fā)明操作過程簡單，轉(zhuǎn)化條件溫和，生產(chǎn)效率高，產(chǎn)品質(zhì)量好，過程中使用的酶可以循環(huán)使用，屬于節(jié)能環(huán)保，綠色高效的生產(chǎn)技術(shù)，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及生物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種D-泛解酸內(nèi)酯的制備方法。
背景技術(shù)
D-泛解酸內(nèi)酯是一種重要的原料藥中間體，主要用于D-泛酸鈣(D-(+)-N-(2,4-二羥基-3，3-二甲基丁酰)-β-氨基丙酸鈣)和D-泛醇的合成。現(xiàn)有技術(shù)中有的采用異丁醛、甲醛和氰化鈉為原料經(jīng)過化學(xué)合成獲得DL-泛解酸內(nèi)酯，DL-泛解酸內(nèi)酯再在串珠鐮孢霉菌的作用下生成D-泛解酸，經(jīng)內(nèi)酯化獲得D-泛解酸內(nèi)酯，但是本方法采用了毒性較高的氰化鈉，在實際生產(chǎn)操作中安全風(fēng)險大，且廢水不易處理，采用DL-泛解酸內(nèi)酯制備D-泛解酸內(nèi)酯過程繁瑣，效率低下?，F(xiàn)有技術(shù)中還有在培養(yǎng)基中培養(yǎng)尖孢鐮孢菌，在培養(yǎng)后的尖孢鐮孢菌與底物混合，水解得到D-泛解酸，內(nèi)酯化獲得D-泛解酸內(nèi)酯，但是本方法采用發(fā)酵制備D-泛解酸內(nèi)酯的過程能耗較高，且產(chǎn)率低，工業(yè)成本較高?，F(xiàn)有技術(shù)中還有以水和甲苯為溶劑體系，通過添加D-泛解酸內(nèi)酯作為晶種，誘導(dǎo)結(jié)晶獲得D-泛解酸內(nèi)酯的方法，但是本方法在生產(chǎn)過程中采用了甲苯，生產(chǎn)過程VOC排放較高，且通過誘導(dǎo)結(jié)晶獲得的一次收率較低，產(chǎn)品比旋度較低。
發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有制備過程中原料毒性較大、成本高、廢水不易處理、VOC排放高等問題，本發(fā)明提供一種D-泛解酸內(nèi)酯的制備方法。
為達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明實施例采用了如下的技術(shù)方案：
一種D-泛解酸內(nèi)酯的制備方法，所述制備方法至少包括以下步驟：
(1)將纈氨酸在過氧化氫酶和α-酮異戊酸還原酶的作用下，進(jìn)行酶轉(zhuǎn)化得到α-酮異戊酸；
(2)將所述α-酮異戊酸與四氫葉酸在羥甲基轉(zhuǎn)移酶和氯化鎂的作用下，反應(yīng)制備酮泛解酸；
(3)將所述酮泛解酸在α-酮異戊酸還原酶的作用下，進(jìn)行酶轉(zhuǎn)化得到泛解酸；
(4)將所述泛解酸制備得到泛解酸內(nèi)酯。
相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供的D-泛解酸內(nèi)酯的制備方法，將廉價易得的纈氨酸進(jìn)行了生物酶法催化轉(zhuǎn)化制備泛解酸。通過酶反應(yīng)，在一定條件下獲得D-泛解酸內(nèi)酯，反應(yīng)條件溫和，轉(zhuǎn)化過程容易控制，且所制備的產(chǎn)品質(zhì)量好，純度高，成本低廉，便于生產(chǎn)化。
具體實施方式
為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點更加清楚明白，以下結(jié)合實施例，對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
本發(fā)明實施例提供一種D-泛解酸內(nèi)酯的制備方法，所述制備方法至少包括以下步驟：
(1)將纈氨酸在過氧化氫酶和α-酮異戊酸還原酶的作用下，進(jìn)行酶轉(zhuǎn)化得到α-酮異戊酸；
(2)將所述α-酮異戊酸與四氫葉酸在羥甲基轉(zhuǎn)移酶和氯化鎂的作用下，反應(yīng)制備酮泛解酸；
(3)將所述酮泛解酸在α-酮異戊酸還原酶的作用下，進(jìn)行酶轉(zhuǎn)化得到泛解酸；
(4)將所述泛解酸制備得到泛解酸內(nèi)酯。
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