[發明專利]一種D-泛解酸內酯的制備方法

有效

• 申請號: 201810247779.5
• 申請日: 2018-03-23
• 公開（公告）號: CN108456701B
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發明（設計）人: 何連順;李斌水;米造吉;馬騰
• 申請（專利權）人: 精晶藥業股份有限公司
• 主分類號: C12P17/04
• 分類號: C12P17/04
• 代理公司: 石家莊國為知識產權事務所 13120
• 代理人: 郝曉紅

1.一種D-泛解酸內酯的制備方法，其特征在于：所述制備方法至少包括以下步驟：

(1)將纈氨酸在過氧化氫酶和α-酮異戊酸還原酶的作用下，進行酶轉化得到α-酮異戊酸；

(2)將所述α-酮異戊酸與四氫葉酸在羥甲基轉移酶和氯化鎂的作用下，反應制備酮泛解酸；其過程具體包括：將所述α-酮異戊酸升溫至60-75℃，保溫28-30min，然后降至室溫，過濾，向濾液中加入氯化鎂、羥甲基轉移酶和四氫葉酸，在20-45℃條件下，反應2.5-3.5h；

(3)將所述酮泛解酸在α-酮異戊酸還原酶的作用下，進行酶轉化得到泛解酸；

(4)將所述泛解酸制備得到泛解酸內酯。

2.如權利要求1所述的D-泛解酸內酯的制備方法，其特征在于：步驟(1)中所述過氧化氫酶的添加量為所述纈氨酸質量的2-10％；和/或

所述α-酮異戊酸還原酶為所述纈氨酸質量的2-15％；和/或

所述酶轉化條件為：溫度：25-40℃，pH值4-9，轉化時間：2-3h。

3.如權利要求2所述的D-泛解酸內酯的制備方法，其特征在于：采用稀硫酸或堿液調節pH值至6-8；和/或

所述過氧化氫酶、所述α-酮異戊酸還原酶與所述纈氨酸組成的反應體系中，當所述纈氨酸剩余小于3wt％時，所述酶轉化反應結束。

4.如權利要求1所述的D-泛解酸內酯的制備方法，其特征在于：步驟(2)中所述氯化鎂為所述α-酮異戊酸質量的0.3-1.5％；和/或

所述羥甲基轉移酶為所述α-酮異戊酸質量的0.5-5.5％；和/或

所述四氫葉酸與α-酮異戊酸的摩爾為1.2-1.5：1；和/或

當α-酮異戊酸剩余小于5wt％時，反應結束。

5.如權利要求1所述的D-泛解酸內酯的制備方法，其特征在于：步驟(3)中所述酶轉化條件為：溫度：15-40℃，pH值6.0-7.5，轉化時間：3.5-4.5h；和/或

所述α-酮異戊酸還原酶為所述酮泛解酸質量的3-5％。

6.如權利要求5所述的D-泛解酸內酯的制備方法，其特征在于：步驟(3)中采用稀硫酸或氨水調節pH值；和/或

所述α-酮異戊酸還原酶、所述酮泛解酸組成的反應體系中，檢測泛解酸的生成量，當酮泛解酸轉化率大于98％時，酶轉化反應結束。

7.如權利要求1所述的D-泛解酸內酯的制備方法，其特征在于：步驟(4)中所述泛解酸采用酸化法或酶轉化法制備得到泛解酸內酯。

8.如權利要求7所述的D-泛解酸內酯的制備方法，其特征在于：所述酸化法過程為：向所述泛解酸中加入硫酸或鹽酸，調節pH值至2以下，在40-60℃的溫度下反應1.5-2.5h，當泛解酸剩余小于1wt％時，降溫至30℃以下，調節pH值至5.0-7.0，得到泛解酸內酯。

9.如權利要求1所述的D-泛解酸內酯的制備方法，其特征在于：步驟(3)中所述酮泛解酸采取化學法制備，所述化學法采用異丁醛、甲醛、草酸二乙酯反應制備。