[發明專利]一種治療白血病藥物伯舒替尼中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201810245641.1
• 申請日: 2018-03-23
• 公開（公告）號: CN108395401A
• 公開（公告）日: 2018-08-14
• 發明（設計）人: 劉慧;宮朝陽;劉慶;葛小艷
• 申請（專利權）人: 劉慧
• 主分類號: C07D215/54
• 分類號: C07D215/54
• 代理公司: 青島致嘉知識產權代理事務所(普通合伙) 37236
• 代理人: 李浩成

本發明屬于新藥制備技術領域，具體涉及一種治療白血病藥物伯舒替尼中間體的制備方法。本發明在堿性條件下，采用金屬碘化物催化7?羥基?6?甲氧基?4?(2,4?二氯?5?甲氧基苯胺基)?3?氰基喹啉與1?溴?3?氯丙烷反應生成化合物7?(3?氯丙氧基)?6?甲氧基?4?(2,4?二氯?5?甲氧基苯胺基)?3?氰基喹啉。本發明方法底物轉化率高、目標產品選擇性高，在一定程度上降低了生產成本，且反應條件溫和，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于新藥制備技術領域，具體涉及一種治療白血病藥物伯舒替尼中間體的制備方法。

背景技術

由美國惠氏制藥公司(Wyeth Pharmaceuticals)研發的伯舒替尼(bosutinib)于2010年9月經歐盟批準作為“孤兒藥”用于治療慢性髓性白血病(CML)。2012年9月4日，該藥又經美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市，商品名為Bosulif。2013年3月27日歐洲食品藥品監督管理局(EMA)批注上市，2014年09月26日日本PMDA批注上市。

伯舒替尼的中文化學名稱:4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈；英文化學名稱:4-(2，4-dichloro-5-methoxyphenylamino)-6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]quinoline-3-carbonitrile；分子式:C₂₆H₂₉Cl₂N₅O₃；分子量:530；CAS登記號:380843-75-4，結構式如式(1)所示：

目前有多種合成路線來制備伯舒替尼，如專利文獻CN 1665787 A、非專利文獻1(J.Med.Chem.2001,44,3965-3977，Optimization of 4-Phenylamino-3-quinolinecarbonitriles as Potent Inhibitors of Src Kinase Activity)、非專利文獻2(J.Med.Chem.2004,47,1599-1601，7-Alkoxy-4-phenylamino-3-quinolinecarbonitriles as Dual Inhibitors of Src and Abl Kinases)、非專利文獻3(Molecules 2010,15,4261-4266，Synthesis of Bosutinib from 3-Methoxy-4-hydroxybenzoic Acid)、非專利文獻4(中國醫藥工業雜志，2013,44(11)：1086-1088，伯舒替尼的合成)。

非專利文獻4(中國醫藥工業雜志，2013,44(11)：1086-1088，伯舒替尼的合成)是由上?，F代哈森(商丘)藥業有限公司開發的一條新工藝，合成路線如下：

該路線采用了來源廣泛的2-甲氧基-5-硝基苯酚為原料經過9步反應獲得伯舒替尼，在一定程度上提高了反應收率和產品質量；但是化合物7-羥基-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉(8)與1-溴-3-氯丙烷反應生成化合物7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉(9)時收率僅為72％，且產品質量較差；可能是由于酚羥基在堿性條件下形成酚氧負離子與1-溴-3-氯丙烷反應時存在兩個反應位點，另外芳胺也會在堿性條件下脫質子具有親核性，導致選擇性較差，潛在副反應如下：

另外，反應過程中產品轉化率較低，所以綜合導致最終產品7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉(9)收率低。