[發(fā)明專利]一種治療白血病藥物伯舒替尼中間體的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810245641.1
• 申請日: 2018-03-23
• 公開（公告）號: CN108395401A
• 公開（公告）日: 2018-08-14
• 發(fā)明（設計）人: 劉慧;宮朝陽;劉慶;葛小艷
• 申請（專利權）人: 劉慧
• 主分類號: C07D215/54
• 分類號: C07D215/54
• 代理公司: 青島致嘉知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 37236
• 代理人: 李浩成

1.一種伯舒替尼的關鍵中間體7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉高收率的制備方法，其特征在于：在溶劑、金屬碘化物和堿存在下，7-羥基-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉與1-溴-3-氯丙烷反應生成化合物7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉。

2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于：具體包括如下步驟：

1）將底物7-羥基-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉、溶劑、金屬碘化物、堿在室溫攪拌溶解；

2）升溫至40-80℃，然后緩慢滴加1-溴-3-氯丙烷，滴加結束后保溫反應；

3）HPLC檢測待7-羥基-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉轉化率不再增加時，停止反應；

4）降溫至室溫，后處理得7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉。

3.根據(jù)權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于：所述金屬碘化物為碘化鋅、碘化亞銅、碘化鈣、碘化鎂，所述金屬碘化物的加入量為7-羥基-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉摩爾量的2%-10%。

4.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于：所述金屬碘化物為碘化亞銅，碘化亞銅用量為7-羥基-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉摩爾量的5%-8%。

5.根據(jù)權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于：所述溶劑為DMF、DMSO、醋酸異丙酯、THF、1,4-二氧六環(huán)、水或其中兩種的混合物。

6.根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述溶劑為醋酸異丙酯與水的混合物，按照體積比計算醋酸異丙酯/水=95:5。

7.根據(jù)權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于：所述堿為碳酸鉀、氫氧化鉀、碳酸銫；所述堿的用量為7-羥基-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉摩爾量的1.5-3.0倍。

8.根據(jù)權利要求7所述的制備方法，其特征在于：所述堿為碳酸銫。

9.根據(jù)權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于：所述1-溴-3-氯丙烷的用量為7-羥基-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉摩爾量的1.1-1.5倍。

10.根據(jù)權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于：所述后處理為將體系采用有機酸調節(jié)至pH=6.0-6.5，然后加入水或有機溶劑和水的混合液進行萃取、分液，收集有機相，得酸洗有機相；酸洗有機相采用飽和食鹽水洗滌得鹽洗有機相，鹽洗有機相中滴加三乙胺調節(jié)體系pH至7.2-7.5，升溫至40-80℃，然后滴加水或正庚烷，析晶、過濾、干燥得高純度7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4-(2,4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-3-氰基喹啉。