[發(fā)明專利]一種預(yù)防HIV感染的新化合物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810244626.5
• 申請日: 2018-03-23
• 公開（公告）號: CN108676067B
• 公開（公告）日: 2019-09-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳偉強(qiáng);韋星雷;莫恩青;沈運(yùn)寶;饒靖力;陳金嫚;趙芹;趙玉姣;趙志榮;盧智俊
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州朗圣藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07K7/02
• 分類號: C07K7/02;C07K1/02;A61K38/08;A61P31/18
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利商標(biāo)代理有限公司 44202
• 代理人: 宋靜娜;郝傳鑫

本發(fā)明公開了一種結(jié)構(gòu)通式如式(Ⅰ)所示化合物，以及利用式(Ⅰ)所示化合物為原料制備得到的化合物，其結(jié)構(gòu)通式如式(Ⅲ)所示。本發(fā)明還公開了一種結(jié)構(gòu)通式如式(Ⅱ)所示化合物，以及利用式(Ⅱ)所示化合物為原料制備得到的化合物，其結(jié)構(gòu)通式如式(Ⅳ)所示。同時，本發(fā)明還公開了式(Ⅰ)～(Ⅳ)所示化合物的制備方法。本發(fā)明提供的如式(Ⅲ)和式(Ⅳ)所示的化合物可有效預(yù)防HIV感染，具有抗HIV活性高，制備成本低，制備方法簡單和收率高等優(yōu)點，可大規(guī)模生產(chǎn)和應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化工醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種預(yù)防HIV感染的新化合物及其制備方法。

背景技術(shù)

人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)屬逆轉(zhuǎn)錄病毒，是一種感染人類免疫系統(tǒng)細(xì)胞的慢病毒，能造成人類免疫系統(tǒng)缺陷，使人體失去抵抗力，易產(chǎn)生各種疾病甚至癌癥。HIV主要攻擊人體的輔助T淋巴細(xì)胞系統(tǒng)，一旦侵入機(jī)體細(xì)胞，病毒將會和細(xì)胞整合在一起終生難以消除。其廣泛存在于感染者的血液、精液、陰道分泌物、乳汁、腦脊液、有神經(jīng)癥狀的腦組織液中，其中以血液、精液、陰道分泌物中濃度最高；感染者潛伏期長、死亡率高。其導(dǎo)致的疾病—艾滋病至今無有效療法，具有致命性。

現(xiàn)有技術(shù)中專利ZL02807728.8公開了一種預(yù)防和治療性傳播疾病-I的藥劑，用于殺滅陰道微生物和和預(yù)防其傳播，如HIV、BV(Bacterial vaginosis，BV)等，具有廣譜的抗病毒活性。合成所述藥劑的關(guān)鍵步驟可簡要概括為：L-賴氨酸樹枝狀聚合物的三氟乙酸鹽與封端基團(tuán)R在縮合劑PyBOP和有機(jī)堿二異丙基乙胺存在下，于DMF溶劑中反應(yīng)完成，加大量水稀釋，經(jīng)過濾后，使用鈉型離子交換樹脂柱層析進(jìn)行純化，收集產(chǎn)物，過濾，并凍干，得到產(chǎn)品。所述制備方法具有以下缺點：(1)縮合劑PyBOP(1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸鹽)不但價格昂貴，且其使用引入的片段也會給純化增加負(fù)擔(dān)；(2)使用昂貴的離子交換樹脂柱層析進(jìn)行純化；(3)使用凍干的方式對產(chǎn)物進(jìn)行干燥，能耗非常高。因此，其縮合劑成本高，凍干能耗高和柱層析操作等因素不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

基于此，本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足之處而提供一種化合物，可用于制備預(yù)防HIV感染的新化合物。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為：一種化合物，所述化合物的結(jié)構(gòu)通式如式(Ⅰ)所示：

其中，n為1≤n≤5的整數(shù)。

本發(fā)明還提供了式(Ⅰ)所示化合物的制備方法，包括以下步驟：將溴代酰溴溶解于有機(jī)溶劑并降溫至-60～0℃，緩慢加入堿，然后再加入催化劑DMAP，得到溴代酰溴/堿/DMAP的有機(jī)溶劑體系；取BHA-Lys-Lys₂-Lys₄-Lys₈-16TFA溶解于有機(jī)溶劑的溶液，預(yù)冷至-40～-20℃后，滴加入溴代酰溴/堿/DMAP的有機(jī)溶劑體系中，緩慢升溫至-10～10℃反應(yīng)；檢測體系中無BHA-Lys-Lys₂-Lys₄-Lys₈-16TFA剩余后，緩慢往體系中滴加飽和食鹽水淬滅反應(yīng)，攪拌，分液，分出有機(jī)溶劑層，分別用0.5mol/L稀鹽酸和飽和食鹽水各洗滌第一次，減壓蒸除有機(jī)溶劑，即得式(Ⅰ)所示化合物。