[發(fā)明專利]一種水溶性紫杉醇抗癌藥物的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810242891.X
• 申請日: 2018-03-22
• 公開（公告）號: CN108467439A
• 公開（公告）日: 2018-08-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 顧惠雯;縱朝陽;陸超龍;張威;孫雅泉
• 申請（專利權(quán)）人: 鹽城師范學(xué)院;南京工業(yè)大學(xué)大豐海洋產(chǎn)業(yè)研究院
• 主分類號: C08B37/08
• 分類號: C08B37/08;A61K47/61;A61K31/337;A61P35/00;A61P13/08
• 代理公司: 哈爾濱市陽光惠遠(yuǎn)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 23211
• 代理人: 張勇

本發(fā)明公開了一種水溶性紫杉醇抗癌藥物的制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明的PTX藥物前體比臨床藥物PTX具有相類似的抗腫瘤活性，在體內(nèi)可緩慢水解，有效減少了體內(nèi)毒性。本發(fā)明的PTX藥物前體在水中有較好的溶解性。本發(fā)明的PTX藥物前體靶向性有所增加。本發(fā)明以酸酐修飾透明質(zhì)酸，再接于紫杉醇，該聚合物表現(xiàn)出良好的注射安全性、自聚集特性和載藥能力。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種水溶性紫杉醇抗癌藥物的制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

癌癥嚴(yán)重危脅著人類的健康與生命，目前癌癥的致死率逐年上升。因此腫瘤的預(yù)防和治療任務(wù)艱巨，目前化療藥物是治療腫瘤的最有效的手段。

紫杉醇別名紅豆杉醇，泰素，紫素，特素(結(jié)構(gòu)如式1)，是目前已發(fā)現(xiàn)的最優(yōu)秀的天然抗癌藥物，在臨床上已經(jīng)廣泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分頭頸癌和肺癌的治療。紫杉醇作為一個(gè)具有抗癌活性的二萜生物堿類化合物，其新穎復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)、廣泛而顯著的生物活性、全新獨(dú)特的作用機(jī)制、奇缺的自然資源使其受到了植物學(xué)家、化學(xué)家、藥理學(xué)家、分子生物學(xué)家的極大青睞，使其成為20世紀(jì)下半葉舉世矚目的抗癌明星和研究重點(diǎn)。

紫杉醇是從太平洋紅豆杉的樹皮中提取的一種四壞二萜類化合物，是抗癌的首選藥物之一。紫杉醇抗腫瘤的機(jī)制為：在細(xì)胞有絲分裂期促進(jìn)微管聚合和抑制微管解聚，從而抑制細(xì)胞有絲分裂，使細(xì)胞停留在G2和M期，達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。紫杉醇為水難溶性藥物，限制了其臨床的廣泛應(yīng)用，目前臨床上使用的紫杉醇針劑為(6mg/mL PTX/聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇1：1混合溶液)，然而其溶媒組分中的聚氧乙烯蓖麻油會引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)等毒副作用。選擇合適的載體，增加藥物的溶解度，降低給藥系統(tǒng)的毒性，是需要解決的首要問題。紫杉醇缺乏主動(dòng)靶向性，對正常細(xì)胞同樣具有殺傷作用，采用合適的載體，使藥物靶向于腫瘤細(xì)胞，增加藥物在腫瘤部位的濃集，可以提高藥效，降低給藥劑量，同時(shí)降低藥物的不良反應(yīng)。

以前所做的克服嚴(yán)重副作用的嘗試包括在各種載體例如聚合物綴合物，脂質(zhì)體，聚合物膠束，乳液和納米球中配制紫杉醇。紫杉醇脂質(zhì)體具有類細(xì)胞結(jié)構(gòu)，進(jìn)入人體內(nèi)主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬而激活機(jī)體的自身免疫功能，改變被包封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高治療指數(shù)。但仍面臨一些問題。如其穩(wěn)定性并未得到解決，保質(zhì)期較短，貯存要求高。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是一種以人血白蛋白作為藥物載體與穩(wěn)定劑的新型紫杉醇白蛋白凍干劑，去除了與有機(jī)溶劑相關(guān)的不良反應(yīng)，提高了使用紫杉醇化療時(shí)的安全性及量效關(guān)系。但注射用白蛋白結(jié)合型紫杉醇昂貴的價(jià)格限制了其在臨床的應(yīng)用。藥物-聚合物共軛物與常規(guī)聚合物納米載體相比具有顯著的優(yōu)點(diǎn)，表現(xiàn)出高的藥物含量，在水中溶解度好，增加人體藥物半衰期，增強(qiáng)抗腫瘤作用。雖然各種水溶性合成聚合物已被廣泛用于疏水性藥物的綴合，但具有固有細(xì)胞特異性結(jié)合能力的天然存在的聚合物具有作為靶特異性藥物載體的巨大潛力。

由N-乙酰基-D-葡糖胺和D-葡萄糖醛酸組成的天然多糖的透明質(zhì)酸(HA)與細(xì)胞特異性表面標(biāo)志物如CD44和RHAMM具有很強(qiáng)的親合力。HA在生物功能上起著重要作用，如穩(wěn)定和組織ECM，調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附和運(yùn)動(dòng)，以及介導(dǎo)細(xì)胞增殖和分化。HA在許多類型的腫瘤中也與血管發(fā)生密切相關(guān)，其中HA受體(CD44和RHAMM)在表面上大量過表達(dá)。因此，具有高轉(zhuǎn)移活性的惡性細(xì)胞通常表現(xiàn)出HA的增強(qiáng)的結(jié)合和攝取。HA及其衍生物已廣泛用作各種治療劑的靶向特異性藥物遞送載體。透明質(zhì)酸作為藥用高分子材料，可以與紫杉醇偶合，形成前藥。現(xiàn)有報(bào)道的該藥物前體與透明質(zhì)酸的結(jié)合，大多集中于將透明質(zhì)的COOH進(jìn)行修飾后與藥物前體相連，透明質(zhì)酸的羧酸部分是透明質(zhì)酸受體CD44的識別位點(diǎn)，但是該處的位阻較大，不易與紫杉醇連接。現(xiàn)有的對HA羥基改性的方法，多為與烷基琥珀酸酐或甲基丙烯酸酐進(jìn)行酯化，但是反應(yīng)條件不易控制。并且MeHA的取代度(DS)較低，DS的取值范圍也較窄，在一定程度上，酯化不足是導(dǎo)致MeHA水凝膠機(jī)械性能不能滿足的主要原因之一。

發(fā)明內(nèi)容