[發明專利]一種10-羥基喜樹堿/卟啉類光敏劑復合制劑的制備方法

有效

• 申請號: 201810242643.5
• 申請日: 2018-03-22
• 公開（公告）號: CN108295258B
• 公開（公告）日: 2020-09-01
• 發明（設計）人: 郭喜明
• 申請（專利權）人: 哈爾濱工業大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K31/4745;A61K47/64;A61P35/00;C07D487/22
• 代理公司: 哈爾濱市松花江專利商標事務所 23109
• 代理人: 賈澤純

一種10?羥基喜樹堿/卟啉類光敏劑復合制劑的制備方法，它涉及一種卟啉類光敏劑復合制劑的制備方法。本發明是要解決現有的卟啉類化合物光敏劑對于抑制癌細胞存活率效果不佳的技術問題。本發明：一、制備二聚L?谷氨酸；二、制備四聚L?谷氨酸；三、制備六聚L?谷氨酸；四、制備六聚谷氨酸鍵聯卟啉二聚物；五、制備10?羥基喜樹堿/卟啉類光敏劑復合制劑。本發明的10?羥基喜樹堿/卟啉類光敏劑復合制劑應用于抑制癌細胞的存活率。本發明的10?羥基喜樹堿/卟啉類光敏劑復合制劑在光照40min的條件下可以使癌細胞的存活存活率降低至10％。

技術領域

本發明涉及一種卟啉類光敏劑和化療藥物10-羥基喜樹堿復合制劑的制備方法。

背景技術

卟啉類化合物是所有生物體維持生物活性所必需的物質。其分子中包含一個高度共扼的四吡咯共平面大環，在其大環中心還可能帶有錳或鐵等中心金屬原子。卟啉的大環共軛電子體系的存在使它們的soret和Q帶吸收波長。因此，卟啉類化合物引起了世界各國研究人員的重視以期將其應用于醫用光敏劑。由于卟啉自身的特殊結構特征，因此卟啉具有特殊光學性能，另外卟啉化合物與腫瘤細胞有特殊的親和力，它可以在癌細胞附近大量富集，在醫學研究中可用于癌癥的檢測和治療。卟啉用于癌細胞檢測是因為卟啉可以富集在癌細胞上通過其穩定的熒光信號可以準確檢測出癌細胞的大小和具體位置。卟啉之所以具有殺死癌細胞的能力，是因為其作為一種光敏劑藥物，可以有效的和選擇性的在腫瘤細胞上富集，當使用特定波長的光照射卟啉富集區時，卟啉化合物會產生具有活性的單線態氧，這些單線態氧會與生物分子中對氧化作用敏感的基團相互作用，導致腫瘤細胞因氧化失活導致死亡，從而達到治療的目的。通過特定波長和強度的光照射光敏藥物，利用光敏藥物的光動力反應對腫瘤進行診斷。通過檢測光敏劑產生的熒光可檢測肉眼無法觀測到的早期癌或癌前病變，具有無創、快速、客觀、可記錄、可重復等特點，并可通過特征性熒光指示腫瘤的浸潤程度，進行腫瘤的定位診斷，對腫瘤的治療更徹底。光動力學治療具有抗瘤譜廣、適應癥廣、可多次重復治療、能選擇性殺傷腫瘤細胞，較大限度地保留正常器官和組織的功能。其與化療和放療聯合使用有一定的協同作用、光動力學療法與手術聯合使用，能縮小手術范圍和減少術后復發等優點。然而目前關于化療藥物和光動力療法聯用用于惡性腫瘤治療的制劑很小。

發明內容

本發明是要解決現有的卟啉類化合物光敏劑對于抑制癌細胞存活率效果不佳的技術問題，而提供一種10-羥基喜樹堿/卟啉類光敏劑復合制劑的制備方法。

本發明的10-羥基喜樹堿/卟啉類光敏劑復合制劑的制備方法是按以下步驟進行的：

一、將12.4g～14.7g的L－谷氨酸和100mL～150mL水混合均勻，控制攪拌速度為800r/min～1200r/min，攪拌至L－谷氨酸完全溶解，加入16g～20g醋酸酐，然后加熱至80℃～90℃，繼續控制攪拌速度為800r/min～1200r/min，攪拌30min～50min，冷卻到室溫，控制溫度為-20℃，保持12h～24h，然后抽濾，利用0℃～4℃的冰水洗滌濾層，自然晾干后在60℃～80℃條件下，進行真空升華分離，得到升華的白色雪花狀結晶產物二聚L-谷氨酸和不升華的灰白色固體產物氨基被保護的谷氨酸；

二、將50mL～71mL二氯亞砜和120mg～128mg步驟一得到的二聚L-谷氨酸在室溫條件下混合均勻，加熱到76℃～80℃，保持該反應條件繼續反應2h～4h，然后在減壓條件下，蒸餾直到無餾分蒸出為止，得到反應液，控制攪拌速度為800r/min～1200r/min，將反應液冷卻到室溫，再加入29.4mg～35mg的L-谷氨酸，并且繼續攪拌反應6h～8h，加入100mL～200mL二次蒸餾水，控制溫度為0℃～4℃過濾，向濾液中加入12g～16g醋酸酐，加熱至80℃～90℃，連續攪拌30min～50min，然后在溫度為-20℃條件下保持8h～12h，過濾，將濾液減壓蒸餾濃縮，然后在溫度為60℃～80℃真空條件下干燥，得到白色粉末狀產物四聚L-谷氨酸；