[發(fā)明專利]一種10-羥基喜樹堿/卟啉類光敏劑復(fù)合制劑的制備方法有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201810242643.5 | 申請(qǐng)日： | 2018-03-22 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN108295258B | 公開（公告）日： | 2020-09-01 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 郭喜明 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 哈爾濱工業(yè)大學(xué) |
| 主分類號(hào)： | A61K41/00 | 分類號(hào)： | A61K41/00;A61K31/4745;A61K47/64;A61P35/00;C07D487/22 |
| 代理公司： | 哈爾濱市松花江專利商標(biāo)事務(wù)所 23109 | 代理人： | 賈澤純 |
| 地址： | 150001 黑龍*** | 國省代碼： | 黑龍江;23 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 10 羥基 喜樹堿 卟啉 光敏劑 復(fù)合 制劑 制備 方法 | ||
1.一種10-羥基喜樹堿/卟啉類光敏劑復(fù)合制劑的制備方法，其特征在于10-羥基喜樹堿/卟啉類光敏劑復(fù)合制劑的制備方法是按以下步驟進(jìn)行的：
一、將12.4g～14.7g的L－谷氨酸和100mL～150mL水混合均勻，控制攪拌速度為800r/min～1200r/min，攪拌至L－谷氨酸完全溶解，加入16g～20g醋酸酐，然后加熱至80℃～90℃，繼續(xù)控制攪拌速度為800r/min～1200r/min，攪拌30min～50min，冷卻到室溫，控制溫度為-20℃，保持12h～24h，然后抽濾，利用0℃～4℃的冰水洗滌濾層，自然晾干后在60℃～80℃條件下，進(jìn)行真空升華分離，得到升華的白色雪花狀結(jié)晶產(chǎn)物二聚L-谷氨酸和不升華的灰白色固體產(chǎn)物氨基被保護(hù)的谷氨酸；
二、將50mL～71mL二氯亞砜和120mg～128mg步驟一得到的二聚L-谷氨酸在室溫條件下混合均勻，加熱到76℃～80℃，保持該反應(yīng)條件繼續(xù)反應(yīng)2h～4h，然后在減壓條件下，蒸餾直到無餾分蒸出為止，得到反應(yīng)液，控制攪拌速度為800r/min～1200r/min，將反應(yīng)液冷卻到室溫，再加入29.4mg～35.0mg的L-谷氨酸，并且繼續(xù)攪拌反應(yīng)6h～8h，加入100mL～200mL二次蒸餾水，控制溫度為0℃～4℃過濾，向?yàn)V液中加入12g～16g醋酸酐，加熱至80℃～90℃，連續(xù)攪拌30min～50min，然后在溫度為-20℃條件下保持8h～12h，過濾，將濾液減壓蒸餾濃縮，然后在溫度為60℃～80℃真空條件下干燥，得到白色粉末狀產(chǎn)物四聚L-谷氨酸；
三、將50mL～71mL二氯亞砜和110mg～128mg步驟二得到的四聚L-谷氨酸在室溫條件下混合均勻，加熱到70℃～90℃，保持1.5h～2h，再加入20mL～30mL無水二甲基亞砜，在減壓條件下，蒸餾直到無餾分蒸出為止，然后冷卻到室溫，再加入20.4mg～29.4mg的L-谷氨酸，并且繼續(xù)反應(yīng)6h～8h，然后加入100mL～200mL二次蒸餾水，控制溫度為0℃～4℃過濾，向?yàn)V液中加入12mL～16mL醋酸酐，加熱至80℃～90℃，控制轉(zhuǎn)速為800轉(zhuǎn)/min～1200轉(zhuǎn)/min，連續(xù)攪拌30min～50min，然后在溫度為-20℃條件下保持8h～12h，過濾，將濾液減壓蒸餾濃縮，然后在60℃～80℃真空條件下干燥，得到白色粉末狀產(chǎn)物六聚L-谷氨酸；
四、將15mL～20mL二氯亞砜和77.5mg～80mg步驟三得到的六聚L-谷氨酸在室溫條件下混合均勻，加熱到80℃～90℃保持2h～4h，加入5mL～10mL無水N,N-二甲基甲酰胺，在減壓條件下，除去未反應(yīng)的二氯亞砜，然后攪拌冷卻到室溫，加入150mL～200mL的5-(4-羥基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉的N,N-二甲基甲酰胺溶液，其中5-(4-羥基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉的質(zhì)量為124.4mg～157.8mg，繼續(xù)反應(yīng)4h～6h，并加熱到90℃～100℃，回流1.5h，然后攪拌冷卻到室溫，加入30mL～50mL二次蒸餾水，再加熱到90℃～100℃，回流1.5h，攪拌冷卻到室溫，調(diào)節(jié)pH值為6.5～7，在減壓條件下，除去N,N-二甲基甲酰胺和水，真空干燥，得到紫紅色粉末，然后將紫紅色粉末溶解在甲醇和氯仿的混合液中，加載到硅膠柱，進(jìn)行柱層析，首先以氯仿為淋洗劑，得到第一色譜帶，為未完全反應(yīng)的5-(4-羥基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉，然后以甲醇和氯仿為淋洗劑，收集第二色譜帶，然后將其濃縮，真空干燥，得到六聚谷氨酸鍵聯(lián)卟啉二聚物；
五、將40mg～45mg步驟四制備的六聚谷氨酸鍵聯(lián)卟啉二聚物溶解于40mL～45mL的去離子水中，在攪拌的條件下滴加濃度為0.1g/mL的碳酸氫鈉水溶液至六聚谷氨酸鍵聯(lián)卟啉二聚物水溶液的pH為6.5～7；將10-羥基喜樹堿溶解在生理鹽水中制成10-羥基喜樹堿的飽和生理鹽水溶液，將10-羥基喜樹堿的飽和生理鹽水溶液通過漏斗慢慢滴入六聚谷氨酸鍵聯(lián)卟啉二聚物水溶液中，當(dāng)溶液顏色由藍(lán)紫色變?yōu)闇\紅色即停止滴加10-羥基喜樹堿溶解在生理鹽水，然后繼續(xù)攪拌2h～4h，向溶液中加入40mL～45mL的甲醇，靜置24h～48h，即獲得10-羥基喜樹堿/卟啉類光敏劑復(fù)合制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種10-羥基喜樹堿/卟啉類光敏劑復(fù)合制劑的制備方法，其特征在于步驟一中將13g的L－谷氨酸和120mL水混合均勻，控制攪拌速度為1000r/min，攪拌至L－谷氨酸完全溶解。
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