[發明專利]甲磺酸羅哌卡因原料藥的制備方法

在審

• 申請號: 201810241982.1
• 申請日: 2018-03-22
• 公開（公告）號: CN108218764A
• 公開（公告）日: 2018-06-29
• 發明（設計）人: 崔煥嬌;馬騁遠;郭小龍;趙靜靜;韓冉;田寬;陳長營;阮情;翟彥芳
• 申請（專利權）人: 山東辰龍藥業有限公司
• 主分類號: C07D211/60
• 分類號: C07D211/60;C07C309/04
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 蔡紹強

本發明甲磺酸羅哌卡因原料藥的制備方法，屬于藥品制備技術領域，將羅哌卡因堿基與異丙醇混合溶解后，投入甲磺酸，控溫反應1h，降溫析晶，過濾干燥，得甲磺酸羅哌卡因粗品；將無水乙醇和甲磺酸羅哌卡因粗品按比例投料后，脫色、過濾、減壓濃縮、析晶、離心、干燥，得甲磺酸羅哌卡因成品；將離心后所得濾液減壓濃縮，降溫析晶，過濾、干燥，再將所得甲磺酸羅哌卡因粗品按步驟2)所述的精制方法處理，得甲磺酸羅哌卡因成品。本發明采用一步成鹽反應，操作簡單，生產過程中使用低毒溶劑，降低對人體、環境的危害性；反應條件溫和，反應時間短，降低能耗；反應充分，收率高，濾液殘留物進行回收，產品收率高，降低了成本。

技術領域

本發明屬于藥品制備技術領域，具體涉及一種甲磺酸羅哌卡因原料藥的制備方法。

背景技術

甲磺酸羅哌卡因是一種新型的局部麻醉藥，通過阻斷鈉離子流入神經纖維細胞膜內對沿神經纖維沖動傳導產生可逆性的阻滯。甲磺酸羅哌卡因的劑型為粉針劑、小容量注射液、大容量注射液，適用于手術麻醉、急性疼痛控制等。

目前市場上該品種主要生產工藝為化學合成，以甲磺酸羅哌卡因原料藥加入DMF/異丙醇的混合溶液中，加熱反應，脫色，高溫靜置，調PH，降溫析晶，過濾干燥得產品。該種工藝操作復雜；生產周期長；需要高溫操作能耗大；收率低；生產過程中使用毒性較大的溶劑，對人體有較大的危害；存在污染氣體、產生固廢等短板，在國家環保監管日趨嚴厲的情況下不利于大規模生產。

發明內容

本發明的目的是提供一種甲磺酸羅哌卡因原料藥的制備方法，以解決上述問題。

為了實現上述目的，本發明采用的技術方案為：

本發明甲磺酸羅哌卡因原料藥的制備方法，包括以下步驟：

1)甲磺酸羅哌卡因粗品的制備：將羅哌卡因堿基與異丙醇混合溶解后，投入甲磺酸，控溫55-65℃，反應1h，降溫至0-10℃，析晶4-6h，過濾、50℃下干燥4h，得甲磺酸羅哌卡因粗品；

2)甲磺酸羅哌卡因粗品的精制：將無水乙醇和甲磺酸羅哌卡因粗品按比例投料后，加入0.1-0.3倍的過藥用炭脫色、10μm鈦棒、0.22μm濾芯過濾，控溫50℃，減壓濃縮至有晶體析出、再加入丙酮，在0-10℃下析晶4-6h，離心、45-55℃下干燥4h，得甲磺酸羅哌卡因成品；

3)濾液回收：將離心后所得濾液在50-80℃下減壓濃縮，濃縮至餾出液體積為母液體積的3/4，降溫至10℃，析晶4h，過濾，50℃下干燥4h，得甲磺酸羅哌卡因粗品，再將所得甲磺酸羅哌卡因粗品按步驟2)所述的精制方法處理，得甲磺酸羅哌卡因成品。

步驟1)中羅哌卡因堿基與異丙醇的體積比為1:(3-3.5)。

步驟1)中羅哌卡因堿基與甲磺酸的體積比為1:(.25-0.35)0，控溫55-65℃反應1h，降溫至0-10℃析晶4-6h。

步驟2)中無水乙醇和甲磺酸羅哌卡因粗品的比例為(1-1.5):1，丙酮和甲磺酸羅哌卡因粗品的比例為(1.5-2):1。

步驟3)中濃縮溫度為50-80℃。

與現有技術相比，本發明的有益效果為：本發明甲磺酸羅哌卡因原料藥的制備方法，采用一步成鹽反應，操作簡單，生產過程中使用低毒溶劑，降低對人體、環境的危害性；反應條件溫和，反應時間短，降低能耗；反應充分，收率高，濾液殘留物進行回收，產品收率高，降低了成本。

具體實施方式

為了更好地理解本發明的內容，下面將結合具體實施例來做出進一步說明。但是，這些實施例不能構成對本發明的保護范圍的限制。

實施例1

本發明甲磺酸羅哌卡因原料藥的制備方法，包括以下步驟：