[發(fā)明專利]一種甲苯磺酸索拉非尼相關(guān)中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810238567.0
• 申請日: 2018-03-22
• 公開（公告）號: CN108409648B
• 公開（公告）日: 2020-06-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊康;顧惠雯;孫雅泉
• 申請（專利權(quán)）人: 鹽城師范學(xué)院;南京工業(yè)大學(xué)大豐海洋產(chǎn)業(yè)研究院
• 主分類號: C07D213/86
• 分類號: C07D213/86
• 代理公司: 哈爾濱市陽光惠遠(yuǎn)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 23211
• 代理人: 張勇

本發(fā)明公開了一種甲苯磺酸索拉非尼相關(guān)中間體的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明先由?COOH生成?CONHCH₃，之后常溫下在吡啶環(huán)上接上鹵素原子合成化合物3，能耗降低。并且本發(fā)明后處理簡單、易操作，處理后的每一步產(chǎn)物純度都能達(dá)到95％，可直接用于下一步，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種甲苯磺酸索拉非尼相關(guān)中間體的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

索拉非尼(Sorafenib，BAY43-9006，商品名Nexevar)是拜爾和OnyxPHarmaceuticals公司開發(fā)的一種新型的雙芳基脲類小分子口服多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，分別于2005年12月和2007年10月被美國FDA快速審批用于治療晚期腎細(xì)胞癌和晚期肝癌。它具有雙重的抗腫瘤作用，一方面通過抑制Ras/Raf/MEK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長，另一方面通過抑制VEGF和血小板衍生生長因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。在體外研究中發(fā)現(xiàn)索拉非尼還可以作用于c-Kit、Fl_t-3和RET等多種酪氨酸激酶。該藥是近10多年來世界上被批準(zhǔn)用于治療晚期腎癌的第一個(gè)新藥，也是醫(yī)療界第一次找到能夠延長晚期肝癌患者生命的藥物。

甲苯磺酸索拉非尼，化學(xué)名稱:4-{4[-3(-4-Chloro-3-rifluoromethylphenyl)ureido]phenoxy}-N 2-methy1pyridine-2-carboxamide mono(4-methylbenzenesulfonate)。分子式:C₂₁H₁₆ClF₃N₄0₃·C₇H₈O₃S，分子量637.03?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：

4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺是制備索拉非尼的重要中間體，其結(jié)構(gòu)式如下：

現(xiàn)有技術(shù)中4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的制備方法主要有相轉(zhuǎn)移催化法和Williamson合成法，具體如下：

孫超：《索拉非尼的合成工藝研究》，黑龍江大學(xué)，2011年碩士論文中公開了以四氫呋喃為溶劑，反應(yīng)時(shí)間為12小時(shí)，催化劑為四丁基溴化銨時(shí)收率為51.9％，催化劑為聚乙醇600時(shí)，收率為48.6％，但是相轉(zhuǎn)移催化法在產(chǎn)品提出階段會析出一些焦油狀的物質(zhì)，影響提出，且提出的產(chǎn)品需要多次重結(jié)晶，才能得到較純的產(chǎn)品，收率較低，因焦油狀的物質(zhì)可能由產(chǎn)品或一些雜質(zhì)與相轉(zhuǎn)移催化劑相互包雜所產(chǎn)生。

趙乘有等人，對甲苯磺酸索拉菲尼的合成，中國醫(yī)藥工業(yè)雜質(zhì)，2007，38(9)：614-616中公開了4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的制備方法，以四氫呋喃為溶劑溶解4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，加入對-氨基苯酚、氫氧化鈉、氫氧化鈉水溶液、相轉(zhuǎn)移催化劑聚乙醇600后，加熱回流12小時(shí)，減壓干燥溶劑后，用冷異丙醇重結(jié)晶，收率為72％。

中國發(fā)明專利CN101052619中公開了4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的制備方法，首先加入4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺粗品和二甲基甲酰胺、對-氨基苯酚和叔丁醇鉀獲得4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的棕色油狀物，再將棕色油狀物反應(yīng)成鹽酸鹽溶于水，再以氫氧化鈉中和使其析出白色固體，保證后續(xù)產(chǎn)物的質(zhì)量。但是該方法操作復(fù)雜，收率低，為78％，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。