[發(fā)明專利]一種甲苯磺酸索拉非尼相關(guān)中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810238567.0
• 申請日: 2018-03-22
• 公開（公告）號: CN108409648B
• 公開（公告）日: 2020-06-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊康;顧惠雯;孫雅泉
• 申請（專利權(quán)）人: 鹽城師范學(xué)院;南京工業(yè)大學(xué)大豐海洋產(chǎn)業(yè)研究院
• 主分類號: C07D213/86
• 分類號: C07D213/86
• 代理公司: 哈爾濱市陽光惠遠知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 23211
• 代理人: 張勇

1.一種索拉菲尼關(guān)鍵中間體4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的制備方法，其特征在于，所述方法的制備路線如下：

所述方法包括如下步驟：

(1)將10mmol化合物1加入到20mL二氯甲烷中，將溶液降溫到0℃，在攪拌下緩慢加入13mmol氯化亞砜，該反應(yīng)溫和放熱，氯化亞砜加入過程中，溶液溫度不超過5℃，待其加入完畢后0℃反應(yīng)1h,之后將溶液在50℃下反應(yīng)不少于6h或者TLC監(jiān)測顯示反應(yīng)完全；將溶液溫度降到25℃，將溶解在5mL二氯甲烷的甲胺溶液緩慢滴加到其中，其中甲胺濃度為30mmol/5mL，混合溶液35℃下反應(yīng)0.5h或者TLC監(jiān)測顯示反應(yīng)完全后停止反應(yīng)；

(2)化合物2在吡啶甲基酰胺基的間位接上一個氟原子得到化合物3；步驟(2)的反應(yīng)溫度為20-30℃；

(3)化合物3和對硝基苯酚在催化劑存在下發(fā)生取代反應(yīng)得到化合物5；

(4)化合物5在催化劑和氫源的存在下將硝基還原成氨基得到化合物6。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(3)中催化劑為碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸鎂、碳酸鋇、三乙胺、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鈣。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(3)是以二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、四氫呋喃、丙酮、乙醚、N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中的一種或幾種混合為溶劑進行反應(yīng)。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(4)中催化劑為Pd(OH)₂/C、Pd/C、PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd(OH)₂或Raney鎳。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(4)中氫源為H₂、HCOOH、HCOONH₄、水合肼或環(huán)已烯。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(4)是以甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、1，4-二氧六環(huán)、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、環(huán)戊酮、己酮、環(huán)己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯或二甲基亞砜的一種或幾種為溶劑進行反應(yīng)。