[發明專利]一種11烯甾體化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201810237592.7
• 申請日: 2018-03-22
• 公開（公告）號: CN110294782B
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發明（設計）人: 李亞玲;孫建磊
• 申請（專利權）人: 天津藥業研究院股份有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00;C07J5/00;C07J71/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供一種11烯甾體化合物的制備方法，以式I化合物為底物，三甲基鹵硅烷為脫水劑，在非質子反應溶劑中脫水反應生成11烯甾體式II化合物，所述三甲基鹵硅烷選自三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的一種或多種。本發明的有益效果是供一種反應條件溫和，環境友好，易操作，成本低，摩爾收率高的11烯甾體化合物的制備方法，用三甲基鹵硅烷作為脫水劑，便宜易得，該發明新工藝更具產業化價值，能夠有效控制副反應，提高反應收率和質量。

技術領域

本發明屬于化學醫藥合成領域，尤其是涉及一種11烯甾體化合物制備方法。

背景技術

在甾體藥物合成領域，常用的中間體甾環的9，11位雙鍵大多易形成，但基本都有11，12烯的異構體生成，產物需要提純。

9位為H時，文獻“Journal?of?the?Chemical?Society，1983，p.2669-2674”，用到試劑N-溴代丁二酰亞胺(NBS)在吡啶中脫水反應，得到的產物大多是9，11烯甾體化合物，含有5％的11，12烯甾體化合物。文獻“Journal?of?the?Chemical?Society；(1955)；?p3420-3425”，需要先形成醋酸酯，然后用到高溫300℃加熱，此方法要求溫度高，不利于實現操作，且產物有二烯混合物，需要色譜純化；文獻“Helvetica?Chimica?Acta；(1974)；?p1217-1233”用到POCL₃以及加熱(90℃，18h)，硅膠處理等，步驟繁瑣，時間較長且產生異構體。

文獻“Helvetica?Chimica?Acta；(1943)；p.586-592”用到的質子酸方法，該方法產生異構體，且主要產物是9，11烯的甾體化合物；文獻“Tetrahedron?Letters；?(2001)；p2639-2642”用到五氯化磷法，該方法也易產生異構體混合物。

當9位有鹵素時，11位羥基脫水與12位形成11，12雙鍵，這種結構也是甾體類藥物常用的中間體，但由于空間位阻效應，該類反應不易進行或收率較低。

目前制備該類化合物的報道較少：

已公開的制備11，12烯的方法目前均是采用氟試劑：Avery等人發表在Journal?ofMedicinal?Chemistry；1990，p1852-1858的文章和專利US5646136用均用DAST(CarbolabsInc)氟試劑作為脫水劑，專利US4172075中用哌啶硫三氟化物為脫水試劑，WO9518621?中均用氟試劑(Et₂NSF₃)作為脫水反應試劑，目前已報道的方法所用氟試劑價格昂貴，收率在53％-93％。這些氟試劑價格都很昂貴，而且產物中都有9，11烯甾體化合物，不適合工業化生產。

發明內容

本發明的目的是提供一種11烯甾體化合物的制備方法，以三甲基鹵硅烷為脫水劑，該方法工藝簡單，易于工業化，所用脫水劑價格低廉。

本發明的技術方案是：

一種11烯甾體化合物的制備方法，以式I化合物為底物，三甲基鹵硅烷為脫水劑，在非質子反應溶劑中脫水反應生成11烯甾體式II化合物，所述三甲基鹵硅烷選自三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷中的一種或多種。

為單鍵或雙鍵

R1、R2、R3、R4、R5彼此獨立地選擇且其中：

R1＝α構型的-Cl，-Br，-F，或-I；

R2＝α，或β構型的-CH₃，-Cl，-F，-Br，或＝CH₂，或＝O，或-H；

R3＝α，或β構型的-C_1-3烷基，或-H；