[發明專利]一種坦螺旋霉素（17-AAG）中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201810236344.0
• 申請日: 2018-03-21
• 公開（公告）號: CN108358884B
• 公開（公告）日: 2021-04-06
• 發明（設計）人: 吳鵬程;李浩源;謝衛鋒;蔡亮亮;何智健
• 申請（專利權）人: 無錫富澤藥業有限公司
• 主分類號: C07D319/12
• 分類號: C07D319/12
• 代理公司: 北京商專永信知識產權代理事務所(普通合伙) 11400
• 代理人: 高之波;儲振

本發明提供了一種坦螺旋霉素(17?AAG)中間體的制備方法，其包括以下步驟：S1、將化合物(Ⅰ)與化合物(Ⅱ)混合后，加入適量催化劑、硅烷試劑及有機堿溶液，充分攪拌后于常溫條件下反應8～20h，通過羥醛反應得化合物(Ⅲ)；S2、待反應完全后使用分離柱過濾并洗滌分離后得濃縮液，向濃縮液中加入適量有機醇溶液及三氟乙酸溶液，回流30～60min，冷卻至室溫，析出白色固體，過濾后得濾餅；S3、將濾餅使用有機醇溶液洗滌，并干燥。通過本發明所揭示的坦螺旋霉素(17?AAG)中間體的制備方法，能夠顯著地降低制備成本，并具有合成工藝簡單、收率高、純度高的技術優勢。

技術領域

本發明涉及醫藥制備技術領域，尤其涉及一種坦螺旋霉素(17-AAG) 中間體的制備方法。

背景技術

格爾德霉素(GA)是一種苯醌安莎霉素類抗生素，有極強的抗腫瘤活性，其衍生物坦螺旋霉素(17-AAG)是格爾德霉素的17位甲氧基被烯丙胺基取代所得，與格爾德霉素相比，其毒性更低，抗癌活性更高。

是格爾德霉素(geldanamycin)的半合成類似物，具有更低的毒性和更強的穩定性，特異地結合Hsp90蛋白并改變其功能。Hsp90與下游的客戶蛋白(client protein)結合，這些蛋白在細胞周期、細胞生長、存亡、凋亡以及腫瘤形成的調控中起著重要作用。17-AAG對腫瘤細胞Hsp90的親和力比正常細胞高100倍。腫瘤細胞中17-AAG還能抑制Akt活化和HER2表達，并與大量抗癌藥如紫杉醇，順鉑和UCN-014顯示協同作用。

起初研究發現，GA能抵抗癌基因編碼激酶如v-Src等引起的癌細胞增生和轉移。但GA并不是直接結合或抑制癌基因編碼激酶而發揮作用，而是特異性結合分子伴侶熱休克蛋白90(Hsp90)，并抑制其ATP酶活性致使 Hsp90的客戶蛋白失去活性、喪失穩定性，甚至降解。而17AAG也能與Hsp90 的氨基末端保守口袋結合，抑制其功能，導致其客戶蛋白(包括有絲分裂信號通路中的重要蛋白)降解，并且修飾改造后的17AAG與GA相比，毒性更低，臨床抗癌活性更高。

初步的臨床試驗結果表明，17AAG對甲狀腺癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、乳腺癌、胃癌和卵巢癌等多種癌癥均有治療作用，具有安全性高、抗癌譜廣、不易耐藥、副作用小、高效等特點。隨著17AAG作用機制的逐漸清晰，可嘗試將其與具不同作用機制的藥物聯用治療腫瘤，以達到更好的療效，在臨床上減輕癌癥病人的痛苦，為人類健康做出貢獻。相信，隨著生命科學技術的飛速發展，Hsp90抑制劑17AAG展現的靶向治療作用，必將推動格爾德霉素衍生物的開發與應用，為更多腫瘤患者帶來福音。

坦螺旋霉素(17-AAG)中間體的合成方法分為兩類：天然產物半合成方法和全合成方法。其中，天然產物半合成是以天然產物格爾德霉素(GA) 和烯丙基胺縮合；這種方法，反應步驟短，操作簡單，但原料格爾德霉素(GA) 來源困難，且價格高，因此不利于實際量產且坦螺旋霉素(17-AAG)的合成成本非常昂貴。

全合成方法則是目前化學家研究的熱點。報道的文獻有(Org.Lett.,Vol. 4,No.20,2002和Org.Lett.,Vol.5,No.21,2003，其關鍵步驟是目標化合物環上C14手性中心的構建，其化學反應方程式如下式(1)所示：

文獻一：如下所示：該步驟需要用昂貴的硼試劑且需要極低的反應溫度，放大生產難以實現，，其化學反應方程式如下式(2)所示：

文獻二：如下所示，該反應需要3個分步反應步驟，操作復雜，同時也是使用了昂貴的硼試劑，成本高，難以放大生產，其化學反應方程式如下式 (3)所示：

有鑒于此，有必要對現有技術中的合成坦螺旋霉素(17-AAG)中間體的方法予以改進，以解決上述問題。

發明內容