[發(fā)明專利]用作結腸靶向的多重響應性智能水凝膠及其制備方法

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• 申請日: 2018-03-21
• 公開（公告）號: CN108324680A
• 公開（公告）日: 2018-07-27
• 發(fā)明（設計）人: 殷以華;楊夢丹;潘茜;鄭麗敏;吳杰
• 申請（專利權）人: 武漢理工大學
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K47/36
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司 42102
• 代理人: 王守仁

本發(fā)明涉及一種用作結腸靶向的多重響應性智能水凝膠及其制備方法，該凝膠的有效成分為二硫鍵交聯(lián)的羧甲基殼聚糖衍生物，采用如下方法制備：先以羧甲基殼聚糖為原料與經(jīng)EDC活化的對巰基苯甲酸反應制得巰基化羧甲基殼聚糖，然后取其水溶液在室溫下利用空氣氧化巰基交聯(lián)形成多重響應性智能水凝膠。該方法反應條件溫和，不需要交聯(lián)劑，制得的智能水凝膠具有獨特pH敏感、酶敏感和還原敏感性，在結腸靶向藥物傳遞領域具有潛在應用價值。

技術領域

本發(fā)明涉及結腸靶向藥物傳遞載體，特別是涉及一種用作結腸靶向的多重響應性智能水凝膠及其制備方法。

背景技術

口服結腸靶向給藥系統(tǒng)在醫(yī)藥學界一直備受關注，其主要原因一是能將藥物靶遞送到結腸提高結腸疾病的治療率，并降低藥物的毒副作用；二是在上消化道吸收較差、易被降解的肽和蛋白質(zhì)類藥物送達到結腸可促進其更好地吸收，提高其生物利用度。目前結腸靶向給藥系統(tǒng)設計所依賴的方法中,基于胃腸道pH變化的pH敏感水凝膠，大多只能將藥物送達到小腸；利用腸道內(nèi)微生物濃度梯度，設計的微生物酶可降解水凝膠雖然可將藥物送達到結腸內(nèi)釋放,但由于凝膠的降解速度很慢，導致藥物不能及時釋放出來。

羧甲基殼聚糖(CMCS)是一種具有良好水溶性和生物相容性的天然多糖衍生物。由于其多糖結構及部分單元結構上帶有羧基，它不僅具有微生物酶可降解性，而且具有pH敏感性。目前制備CMCS環(huán)境敏感水凝膠最廣泛使用的方法是戊二醛交聯(lián)法。這種方法存在三個缺陷：其一，由于戊二醛與CMCS上氨基發(fā)生交聯(lián)反應極為迅速，導致戊二醛與CMCS水溶液很難混合均勻。其二，由于溶液黏度很大，難以在體系交聯(lián)反應發(fā)生之前除去溶液中大量的氣泡，導致凝膠內(nèi)部存在大量的氣孔，凝膠的均勻性變差，溶脹過程中極易發(fā)生破碎。其三，載藥成型過程中，戊二醛極易與藥物(如酶、多肽等)分子上的氨基反應，導致藥物失活。

二硫鍵交聯(lián)是一種巰基氧化形成二硫鍵的交聯(lián)過程。它具有反應條件溫和、可在空氣中自動氧化交聯(lián)、無需使用有毒交聯(lián)劑等優(yōu)點被廣泛用于細胞等物質(zhì)的植入支架、組織修復等生物工程中。在本發(fā)明中，利用CMCS的優(yōu)點與巰基氧化形成二硫鍵交聯(lián)的特性，以CMCS為原料，設計制備多重響應性CMCS水凝膠，研究其pH敏感行為、酶降解性及還原敏感性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術問題是：為了解決現(xiàn)有技術中存在的問題，提供一種新型的用作結腸靶向的多重響應性智能凝膠及其制備方法。該方法反應條件溫和，不需要交聯(lián)劑，制得的智能凝膠具有獨特pH敏感、酶敏感和還原敏感性，在結腸靶向藥物傳遞領域具有潛在應用價值。

本發(fā)明解決其技術問題采用以下的技術方案：

本發(fā)明提供的用作結腸靶向的多重響應性智能水凝膠，其有效成分為二硫鍵交聯(lián)的羧甲基殼聚糖衍生物，由巰基化羧甲基殼聚糖水溶液于室溫下經(jīng)空氣氧化或過氧化氫氧化巰基交聯(lián)制得。

所述羧甲基殼聚糖的脫乙酰度為75％～95％，羧甲基的取代度為60％～80％。

本發(fā)明提供的用作結腸靶向的多重響應性智能水凝膠的制備方法，具體是采用包括以下步驟方法：

(1)羧甲基殼聚糖的制備：

按質(zhì)量比例為1:9～11將殼聚糖與異丙醇在室溫下攪拌6h后過濾，再與質(zhì)量濃度為50％NaOH溶液混合均勻，冷藏過夜，滴加質(zhì)量濃度為50％氯乙酸的異丙醇溶液，冰浴攪拌反應20h，過濾，去離子水復溶離心，透析冷凍干燥得羧甲基殼聚糖；

(2)巰基化羧甲基殼聚糖衍生物的制備：

先取羧甲基殼聚糖的水溶液，按照質(zhì)量比例為1:0.5～2加入經(jīng)EDC活化后的對巰基苯甲酸，室溫條件下反應4h，然后液氮保護下透析，冷凍干燥得巰基化羧甲基殼聚糖衍生物；

(3)用作結腸靶向的多重響應性智能水凝膠的制備：