[發(fā)明專(zhuān)利]一種羥基磷灰石-氮化碳復(fù)合粒子及其原位復(fù)合工藝

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810233051.7
• 申請(qǐng)日: 2018-03-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108324949B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-04-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 左桂福;郭趙梁;劉珊珊
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 華北理工大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K47/02
• 分類(lèi)號(hào): A61K47/02;A61K47/69;A61K49/00;B82Y5/00
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本發(fā)明利用原位復(fù)合法，使氮化碳的前驅(qū)體材料與羥基磷灰石的制備原料在液體條件下實(shí)現(xiàn)分子級(jí)混合，通過(guò)高溫煅燒的方式制備了納米羥基磷灰石/氮化碳熒光粒子納米復(fù)合粒子。本發(fā)明制備的復(fù)合粒子結(jié)合了兩種材料優(yōu)良的生物相容性，具有極低的細(xì)胞毒性。制備的復(fù)合物既保留了羥基磷灰石材料本身的高藥物負(fù)載率和生物活性，同時(shí)利用氮化碳的良好熒光性能賦予了復(fù)合粒子的光致熒光效能，可以作為一種具有示蹤作用的藥物載體。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域，具體涉及一種羥基磷灰石與氮化碳熒光復(fù)合粒子及其原位復(fù)合工藝。

背景技術(shù)

羥基磷灰石是人體骨骼和牙齒的主要無(wú)機(jī)成分，具有良好的生物相容性、生物活性和骨誘導(dǎo)性，已作為優(yōu)良的人工骨骼材料及藥物載體材料得到廣泛的應(yīng)用。納米級(jí)羥基磷灰石的孔結(jié)構(gòu)和較高表面能使得其能夠吸附有機(jī)大分子物質(zhì)，且多孔結(jié)構(gòu)能夠起到對(duì)藥物的緩釋作用。羥基磷灰石作為納米材料具有很強(qiáng)的透過(guò)性，在用作藥物載體時(shí)可提高藥物透過(guò)生物膜，使藥物進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮藥效。但是羥基磷灰石作為單一的藥物載體時(shí)不能實(shí)現(xiàn)當(dāng)其作為藥物載體時(shí)在細(xì)胞中的跟蹤標(biāo)記和靶向定位的功能，無(wú)法探究羥基磷灰石和藥物與細(xì)胞之間的相互作用，這就限制了羥基磷灰石在臨床中的應(yīng)用。針對(duì)如何標(biāo)識(shí)羥基磷灰石材料在細(xì)胞中的示蹤問(wèn)題，中國(guó)專(zhuān)利（發(fā)明專(zhuān)利“具有高發(fā)光強(qiáng)度的綠色熒光標(biāo)記的鋱/鍶共摻羥基磷灰石納米粒子的制備方法”，公開(kāi)號(hào)：CN201710184077.2）中利用具有高發(fā)光強(qiáng)度的綠色熒光標(biāo)記的稀土金屬鋱/鍶共摻雜羥基磷灰石納米粒子，將稀土金屬以摻雜離子進(jìn)入到羥基磷灰石晶格中，賦予羥基磷灰石熒光的特性。但是稀土金屬具有一定的毒性，當(dāng)稀土金屬進(jìn)入細(xì)胞后會(huì)對(duì)細(xì)胞的正常生長(zhǎng)產(chǎn)生影響。納米片狀氮化碳（C₃N₄）是一種共軛熒光材料，具有良好的生物相容性、高量子產(chǎn)率、無(wú)毒和穩(wěn)定的熒光等優(yōu)點(diǎn)。通過(guò)研究C₃N₄的量子點(diǎn)可知，C₃N₄的直徑大約只有幾個(gè)納米可以很好地進(jìn)入到細(xì)胞中，這就為C₃N₄與羥基磷灰石組成的復(fù)合材料進(jìn)入細(xì)胞提供理論基礎(chǔ)。將C₃N₄與羥基磷灰石復(fù)合在一起后，利用檢測(cè)C₃N₄的熒光來(lái)反映出羥基磷灰石與細(xì)胞的相互作用，且二者均屬于對(duì)細(xì)胞無(wú)毒無(wú)害的生物材料并不會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生影響。

本發(fā)明采用原位復(fù)合方法制備羥基磷灰石與氮化碳熒光復(fù)合粒子，本發(fā)明制備的復(fù)合粒子首次實(shí)現(xiàn)了利用C₃N₄化合物的熒光特性來(lái)示蹤羥基磷灰石在細(xì)胞內(nèi)的相互作用，C₃N₄化合物具有良好的生物相容性和穩(wěn)定的熒光，細(xì)胞攝入此材料也不會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生副作用，其穩(wěn)定的熒光作用也實(shí)現(xiàn)了對(duì)復(fù)合材料的示蹤作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明為解決羥基磷灰石作為藥物載體時(shí)沒(méi)有熒光特性，無(wú)法探究其與細(xì)胞之間的相互作用和改善熒光粒子與羥基磷灰石復(fù)合后進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生的毒性副作用問(wèn)題，首次提出將兩種具有良好生物相容性的C₃N₄化合物和羥基磷灰石制備成復(fù)合粒子，本發(fā)明的技術(shù)方案是，以氰胺為氮化碳原料，以磷酸氫二銨和硝酸鈣為羥基磷灰石原料，通過(guò)原位復(fù)合與共燒結(jié)相結(jié)合的工藝制備復(fù)合納米粒子。主要包括如下步驟（以下份數(shù)均為質(zhì)量分?jǐn)?shù)）：

（1）配制50份濃度為0.1M-5M的硝酸鈣水溶液，將0.1-10份氰胺（單氰胺、雙氰胺、三聚氰胺、尿素中的一種或多種）加入到上述溶液中，攪拌使其溶解并混合均勻；

（2）配制30份濃度為0.1M-5M的磷酸氫二銨水溶液，將其緩慢加入到上述溶液中，攪拌0.5-5小時(shí)。

（3）在攪拌條件下，通過(guò)加熱或者冷凍干燥的方式去除混合溶液中的水分。

（4）將獲得的復(fù)合物放入高溫爐中加熱，升溫速度為1-10℃/min。在350℃-600℃條件下保持1-4個(gè)小時(shí)，將燒結(jié)產(chǎn)物研磨成粉末。