[發(fā)明專利]替羅非班物料雜質(zhì)、雜質(zhì)制備及物料中雜質(zhì)檢測(cè)方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810230725.8
• 申請(qǐng)日: 2018-03-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108440393A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-08-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃浩喜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都倍特藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/26
• 分類號(hào): C07D213/26;G01N30/02;G01N30/06
• 代理公司: 成都華風(fēng)專利事務(wù)所(普通合伙) 51223
• 代理人: 徐豐;杜朗宇

本發(fā)明公開(kāi)了替羅非班物料雜質(zhì)、雜質(zhì)制備及物料中雜質(zhì)的檢測(cè)方法，所述雜質(zhì)為式I所示的化合物，其中R選自以下取代基：氫、鹵素、氰基、氨基、硝基、芳基、雜芳基，進(jìn)一步的，所述R為氫或吡啶基；本發(fā)明對(duì)替羅非班質(zhì)量的提高，以及從源頭上控制替羅非班安全性具有重要的現(xiàn)實(shí)作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，特別是涉及替羅非班物料雜質(zhì)、雜質(zhì)制備及物料中雜質(zhì)檢測(cè)方法。

背景技術(shù)

替羅非班化學(xué)名為“N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸”。替羅非班具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)

該化合物是一種非肽類的血小板糖蛋白IIb/IIIa受體的可逆性拮抗劑，具有通過(guò)阻止纖維蛋白原與糖蛋白IIb/IIIa結(jié)合而達(dá)到阻斷血小板的交聯(lián)及血小板聚集的藥理活性。替羅非班可以與鹽酸成鹽，形成穩(wěn)定的、水溶性的鹽酸替羅非班，便于制備成可供靜脈注射使用的注射液。自替羅非班問(wèn)世以來(lái)，由于其藥理活性卓越而倍受廣大研究者的關(guān)注，該藥物作用機(jī)制獨(dú)特、臨床療效確切、安全性好，盡管如此替羅非班也有潛在的毒副作用，從而引起不良反應(yīng)，不良反應(yīng)的產(chǎn)生除與替羅非班的藥理活性有關(guān)外，與替羅非班中存在的雜質(zhì)有極大的關(guān)系，在合成反應(yīng)中，起始物料的雜質(zhì)不可避免地會(huì)帶入到替羅非班產(chǎn)物中，成為替羅非班難以清除的雜質(zhì)，因此，將起始物料的雜質(zhì)發(fā)現(xiàn)、制備出來(lái)并將其從起始物料中檢測(cè)出來(lái)，對(duì)替羅非班質(zhì)量、安全有著重要的意義。

4-(4-吡啶基)丁基氯作為替羅非班的一種起始原料，在替羅非班制備的反應(yīng)中，其雜質(zhì)會(huì)帶入到替羅非班產(chǎn)物中，因此，本發(fā)明提供了替羅非班物料4-(4-吡啶基)丁基氯的雜質(zhì)、雜質(zhì)制備及4-(4-吡啶基)丁基氯中雜質(zhì)的檢測(cè)方法。

發(fā)明內(nèi)容

近年來(lái)為加強(qiáng)藥物的質(zhì)量和安全性，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)藥物起始物料的雜質(zhì)控越來(lái)越嚴(yán)格，起始物料雜質(zhì)成為人們關(guān)注的重點(diǎn)。

發(fā)明人在偶然條件下，檢測(cè)到了替羅非班物料4-(4-吡啶基)丁基氯中含有具有式I所示的化合物，

其中R選自以下取代基：氫、鹵素、氰基、氨基、硝基、芳基、雜芳基，進(jìn)一步的，所述R為氫或吡啶基；

但是，目前并未報(bào)道該化合物的存在，更沒(méi)有人發(fā)現(xiàn)該化合物存在于替羅非班起始物料中。

為了能夠更好地對(duì)替羅非班起始物料4-(4-吡啶基)丁基氯的雜質(zhì)進(jìn)行控制，本發(fā)明提供了上述化合物制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

a)將4-甲基吡啶、硫粉和鹽酸混合，在110～-130℃反應(yīng)，優(yōu)選120℃，制得1,2-二(吡啶-4-基)乙烷或/和4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶；

b)以1,2-二(吡啶-4-基)乙烷或4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶為原料，進(jìn)行如下操作：以四氫呋喃、乙醚為體系溶劑，優(yōu)選為四氫呋喃，加入正丁基鋰，在-60～-78℃反應(yīng)，優(yōu)選-78℃，然后在35～45℃反應(yīng)，優(yōu)選為40℃，再加入1-溴-3-氯丙烷四氫呋喃溶液，在-60～-78℃反應(yīng)，優(yōu)選為-78℃，最后反應(yīng)體系在0℃～5℃反應(yīng)，原料為1,2-二(吡啶-4-基)乙烷制得R為氫的式I化合物，原料為4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶制得R為吡啶基的式I化合物。

進(jìn)一步地，所述制備方法包括以下步驟：

a)將4-甲基吡啶、硫粉和鹽酸混合，在110～-130℃，優(yōu)選120℃，反應(yīng)24h，制得1,2-二(吡啶-4-基)乙烷或/和4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶；