[發明專利]替羅非班物料雜質、雜質制備及物料中雜質檢測方法

在審

• 申請號: 201810230725.8
• 申請日: 2018-03-20
• 公開（公告）號: CN108440393A
• 公開（公告）日: 2018-08-24
• 發明（設計）人: 黃浩喜
• 申請（專利權）人: 成都倍特藥業有限公司
• 主分類號: C07D213/26
• 分類號: C07D213/26;G01N30/02;G01N30/06
• 代理公司: 成都華風專利事務所(普通合伙) 51223
• 代理人: 徐豐;杜朗宇

1.如式I所示的化合物：

其中R選自以下取代基：氫、鹵素、氰基、氨基、硝基、芳基、雜芳基。

2.根據權利要求1所述化合物，其特征在于，所述R為氫或吡啶基。

3.權利要求2所述化合物制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：

a)將4-甲基吡啶、硫粉和鹽酸混合，在110～-130℃反應，優選120℃，制得1,2-二(吡啶-4-基)乙烷或/和4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶；

b)以1,2-二(吡啶-4-基)乙烷或4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶為原料，進行如下操作：以四氫呋喃、乙醚為體系溶劑，優選為四氫呋喃，加入正丁基鋰，在-60～-78℃反應，優選-78℃，然后在35～45℃反應，優選為40℃，再加入1-溴-3-氯丙烷四氫呋喃溶液，在-60～-78℃反應，優選為-78℃，最后反應體系在0℃～5℃反應，原料為1,2-二(吡啶-4-基)乙烷制得R為氫的式I化合物，原料為4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶制得R為吡啶基的式I化合物。

4.根據權利要求3所述化合物制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：

a)將4-甲基吡啶、硫粉和鹽酸混合，在110～-130℃，優選120℃，反應24h，制得1,2-二(吡啶-4-基)乙烷或/和4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶；

b)保護氣作用下,以1,2-二(吡啶-4-基)乙烷或4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶為原料，進行如下操作：四氫呋喃、乙醚為體系溶劑，優選為四氫呋喃，加入正丁基鋰，在-60～-78℃優選為-78℃反應1～2h優選為1h，然后在35～45℃，優選為40℃，反應2～4h優選為3h，再加入1-溴-3-氯丙烷四氫呋喃溶液，在-60～-78℃反應，優選為-78℃，反應1～2h，優選1h，最后反應體系在0～5℃反應2～4h,優選為3h，原料為1,2-二(吡啶-4-基)乙烷制得R為氫的式I化合物，原料為4,4',4”-(丙烷-1,2,3-三基)三吡啶制得R為吡啶基的式I化合物。

5.根據權利要求3或4所述化合物制備方法，其特征在于，制備步驟中包括以下的①～⑦中的一項或多項：

①所述步驟a)中4-甲基吡啶、硫粉和鹽酸混合的摩爾比為3:2～1.5:1，優選為3:1.5:1；

②所述步驟b)中步驟a)的產物與體系溶劑，質量與體積比為mg:ml＝250～1000：5，優選為500:5；

③所述步驟b)中步驟a)的產物與正丁基鋰，制備R為氫的式I化合物質量與物質的量比為mg:mmol＝500:3，制備R為吡啶基的式I化合物質量與物質的量比為mg:mmol＝500:2；

④所述步驟b)中步驟a)的產物與1-溴-3-氯丙烷，制備R為氫的式I化合物質量比為500:430，制備R為吡啶基的式I化合物質量比為500:290；

⑤所述步驟b)中1-溴-3-氯丙烷與四氫呋喃，制備R為氫的式I化合物質量與體積比為mg:ml＝430:4，制備R為吡啶基的式I化合物mg:ml＝290:4；

⑥所述步驟b)中在-78℃加入正丁基鋰；

⑦所述步驟b)中在-78℃加入1-溴-3-氯丙烷四氫呋喃溶液。

6.根據權利要求3或4所述化合物制備方法，其特征在于，制備方法還包括萃取，分離，

所述步驟a)中萃取劑為二氯甲烷和飽和氨水，其體積比為5～15：1優選為10:1；

所述步驟b)中萃取劑乙酸乙酯；

所述步驟a)中分離采用柱層析的方法，所用溶劑體積比為二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝90～97/2～7/1～3；

所述步驟b)中分離采用柱層析的方法，所用溶劑體積比為石油醚/乙酸乙酯＝10/1～2/1。