[發明專利]一種高純度豆甾醇單體的制備方法

在審

• 申請號: 201810215362.0
• 申請日: 2018-03-15
• 公開（公告）號: CN108707176A
• 公開（公告）日: 2018-10-26
• 發明（設計）人: 魏國華;周小波
• 申請（專利權）人: 武漢藤欣生物工程有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 武漢明正專利代理事務所(普通合伙) 42241
• 代理人: 張伶俐

本發明提供了一種高純度豆甾醇單體的制備方法。本發明采用熔融結晶和溶劑結晶耦合的方式，利用豆甾醇與β?谷甾醇之間存在較大的熔點差異(豆甾醇熔點165?167℃，β?谷甾醇熔點136?140℃)及在有機溶劑中溶解度的隨溫度變化的差異實現高效的分離，得到高純度單體豆甾醇，滿足醫藥、食品及化妝品等領域中的應用。本發明的有益效果主要體現在：本發明方法操作簡單，分離效率及收率均較高，以市售的85％及以上純度的混合植物甾醇為原料，只需經過一次熔融結晶、發汗、一次溶劑結晶就可得到高純度的單體豆甾醇，產品總收率在60％以上。

技術領域

本發明涉及一種高純度豆甾醇單體的制備方法。

背景技術

植物甾醇是一種存在于植物中的天然活性物質，它廣泛分布于自然界，是植物體內構成 細胞膜的成分之一，也是多種激素、維生素D及甾族化合物的合成前體。從植物油精煉脫臭 餾出物(Deodorizer Distillate oil，簡稱DD油)中結晶分離出來的植物甾醇是近20種甾醇的混合 物，主要有菜籽甾醇、菜油甾醇、豆甾醇和β-谷甾醇4種。

豆甾醇作為合成性激素，腎上腺皮質激素(強的松類抗炎風濕藥物)、甾體避孕藥、更 年期病治療藥、利尿藥、抗腫瘤藥、同化激素及催肥激素等多種藥物的母體化合物，在甾體 激素及甾體避孕藥的制造是制藥工業中極為重要的內容。

近年來因植物甾醇在醫藥工業上的進一步應用對其純度提出了更高要求。如何將混合植 物甾醇分離成單一甾醇產品，并提高其收率和純度，是當前植物甾醇分離的研究熱點。近年 來，由于單體甾醇具有營養價值高、生理活性強等特點，以及在甾體藥物合成領域的廣泛應 用而備受關注。例如豆甾醇用于合成腎上腺皮質激素和黃體激素的醫藥品，同時也用于合成 蕓苔素內酯類植物生長調節劑的起始原料。但由于結構上的極度相似，從植物甾醇中分離高 純度的豆甾醇是一件比較困難而又繁瑣的工作。

目前，對混合植物甾醇分離精制以獲得單組份的方法主要有：

(1)化學法：利用化學反應制備植物甾醇的衍生物，增加各種植物甾醇的物性差異，再 用物理法分離。通常利用豆甾醇乙酯的四溴化物和β-谷甾醇乙酯的二溴化物溶解度的差異， 首先將混合植物甾醇用乙酸酐進行酯化反應，然后將酯化產物用過量溴進行溴化，選用合適 的溶劑分離出四溴化物和二溴化物。分離后的產物分別用鋅粉還原脫溴、堿性水解，最后在 丙酮中重結晶得到純的豆甾醇和β-谷甾醇。這種工藝長久以來作為傳統的分離方法被采用， 但在大規模的工業化生產中存在反應步驟多，成本高、操作困難、環境污染大、溶劑回收率 低等缺點。

(2)物理法：目前用得最多、實用價值最好的就是溶劑結晶法。此工藝主要是選擇合適 的重結晶溶劑，使混合植物甾醇的溶解度隨著溫度的升高而增大，冷卻時由于豆甾醇的溶解 度降低快，所以豆甾醇可從過飽和溶液中結晶析出，其他組分則大部分留在溶液中。重復上 述操作步驟，可實現豆甾醇的分離和精制提純。

中國專利CN1374319A公開了一種從混合植物甾醇中提取豆甾醇的方法，利用溶劑結晶 法富集豆甾醇，主要工序包括水浴溶解、降溫養晶、保溫過濾，其溶劑采用正庚烷與二氯乙 烷混合溶劑。此方法需要經過多次單純的重結晶，重結晶次數決定提取豆甾醇的含量，得到 的豆甾醇含量和收率都較低(豆甾醇含量85％左右，收率25％左右)。

中國專利CN103570787A公開了一種從混合植物甾醇中分離β-谷甾醇和豆甾醇的方法。 包括以下步驟：(1)在60-70℃條件下，將混合植物甾醇與正戊醇混合溶解，然后添加豆甾醇， 配制成此溫度下豆甾醇的飽和溶液，熱過濾去除雜質，得濾液；(2)將濾液降溫至20-30℃， 恒溫攪拌，保溫過濾，濾餅為豆甾醇粗品；(3)將濾液降溫至0-10℃，恒溫攪拌，保溫過濾， 濾餅為β-谷甾醇粗品；(4)將豆甾醇粗品用正戊醇精制，得純度高的豆甾醇產品；(5)將β-谷甾 醇粗品用正戊醇精制，得純度高的β-谷甾醇產品。同樣，該方法利用簡單的溶劑結晶步驟， 需要多次結晶，豆甾醇分離選擇差，效率低，收率不高，且用到高沸點的有機溶劑-正戊醇， 溶劑回收能耗較高。