[發(fā)明專利]一種川芎嗪衍生物在制備預防和治療帕金森病藥物中的應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810213851.2
• 申請日: 2018-03-15
• 公開（公告）號: CN108379270A
• 公開（公告）日: 2018-08-10
• 發(fā)明（設計）人: 王玉強;張在軍;張高小;孫業(yè)偉;易鵬;陳海云
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州喜鵲醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: A61K31/4965
• 分類號: A61K31/4965;A61P25/28;A61P25/16
• 代理公司: 北京攀騰專利代理事務所(普通合伙) 11374
• 代理人: 彭蓉

本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種川芎嗪衍生物T?006或其藥物組合物在制備藥物中的應用，其中所述藥物用于預防和治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別是帕金森病。所述衍生物的作用機理與激活MEF2D?PGC1α，PI3K?Akt以及Nrf2?ARE信號通路有關(guān)，進而保護多巴胺神經(jīng)元，減少黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元丟失，提高紋狀體多巴胺含量，改善患者受損的運動功能。所述衍生物或其藥物組合物在用于制備預防和治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物，可與可用藥物載體制成各種劑型，也可與其他相關(guān)藥物組合使用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種川芎嗪衍生物T-006及其藥物組合物在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療和預防神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是帕金森病。

背景技術(shù)

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是位居第二的神經(jīng)退行性疾病，我國65歲以上人群發(fā)病率已達到1.7％，患者人數(shù)約占全球50％。隨著人口老齡化的加劇，其發(fā)病率還在逐年增高，到2030年全球患病人數(shù)將增到900萬人。

PD的病理生理過程異常復雜，臨床上尚沒有藥物徹底治愈這類疾病。目前臨床上應用的抗PD治療藥物，如DA替代物，DA受體激動劑，單胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)抑制劑，兒茶酚對甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyl transferase,COMT)抑制劑和抗膽堿能藥物等，這些藥物的共同點是通過直接或間接增加DA的含量，改善PD癥狀，均屬于“對癥”治療，但不能逆轉(zhuǎn)或改善病程，不能從根本上減輕多巴胺能神經(jīng)元惡化，長期用藥會出現(xiàn)藥效降低、毒副作用等問題。因此，發(fā)明高效、低毒、能保護多巴胺能神經(jīng)元的新藥，應用前景廣闊。

線粒體作為細胞代謝網(wǎng)絡及信號傳導的調(diào)控中心，不僅能夠提供各種生命活動所需要的能源，而且還參與多種其它極為重要的生理活動。線粒體呼吸功能障礙如線粒體DNA(mtDNA)缺陷、氧化磷酸化異常及能量代謝障礙等，通常能引起細胞結(jié)構(gòu)、功能發(fā)生一系列漸進性、甚至不可逆性的病理改變，被認為是PD等許多神經(jīng)退行性疾病發(fā)病早期共同的病理現(xiàn)象(Lin M T,Nature,2006,443(7113):787-95)。研究顯示，PD患者黑質(zhì)致密部、紋狀體、骨骼肌及血小板處的線粒體呼吸鏈復合體I(Complex I)功能下降約30％。同時，vander Walt等發(fā)現(xiàn)單核苷酸多態(tài)性引起線粒體Complex I中的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(reduced form of nicotinamide adenine dinucleotide hydrogen,NADH)脫氫酶從蘇氨酸突變?yōu)楸彼?，可顯著降低高加索人PD發(fā)病的風險。此外，科學家們在PD患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了導致線粒體活性下降的各種遺傳缺陷(突變)，其中包括Pink1/Parkin基因突變，且Pink1/Parkin基因缺陷導致PD的機制已經(jīng)得到了闡明。通過在分子水平上解析這一過程，他們提供了終極證據(jù)證明細胞能量生成過程發(fā)生缺陷可以導致PD。因此，改善線粒體功能恢復細胞能量生成是一種誘人的PD治療策略。

線粒體生物合成(Mitochondrial biogenesis)是增加線粒體數(shù)目和線粒體內(nèi)容物的過程，可以促進線粒體DNA的復制和表達，進而增加粒體復合物的合成與組裝，影響線粒體能量代謝水平。促進線粒體生物合成可以改善線粒體功能，增強細胞抗氧化能力，進而對DA等神經(jīng)元起保護作用(Hasegawa K,Nature Communications,2016,7(10943):1-15)。