[發明專利]一類手性二唑并聯萘酚衍生物及其合成方法

在審

• 申請號: 201810213036.6
• 申請日: 2018-03-15
• 公開（公告）號: CN108409682A
• 公開（公告）日: 2018-08-17
• 發明（設計）人: 劉乾才;安康;馬俊逸;安淑婕
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07D271/12
• 分類號: C07D271/12;C07D285/14;C07D293/12
• 代理公司: 上海藍迪專利商標事務所(普通合伙) 31215
• 代理人: 徐筱梅;張翔

1.一類手性二唑并聯萘酚衍生物，其特征在于，該衍生物具有下式結構：

其中，X＝O、S或Se。

2.一種權利要求1所述衍生物的制備方法，其特征在于，該方法包括以下具體步驟：

a、硝化

將S-/R-聯萘酚(S-/R-BINOL)溶于乙酸和二氯甲烷中，將發煙硝酸和乙酸混合溶液逐漸滴入到上述溶液中；反應在室溫條件下攪拌16-20小時，反應結束后，將反應液倒入冰水中，過濾，分別用甲醇、氯仿洗滌得到S-/R-6,6'-二硝基[1,1'-二萘]-2,2'-二酚；其中，S-/R-聯萘酚與發煙硝酸的物質的量之比為1:2.0-2.5；乙酸和二氯甲烷的體積之比為1:1-2；

b、羥基保護

將S-/R-6,6'-二硝基[1,1'-二萘]-2,2'-二酚溶解在丙酮中，將碳酸鉀和碘甲烷加入溶液中，回流12-24小時，將反應液倒入-5～0℃的水中，析出白色固體，過濾得到S-/R-2,2'-二甲氧基-6,6'-二硝基-1,1'-聯萘；其中S-/R-6,6'-二硝基[1,1'-二萘]-2,2'-二酚與碳酸鉀和碘甲烷的物質的量之比為1:4.0-5.0:3.0-3.5；

c、氨基化反應

將S-/R-2,2'-二甲氧基-6,6'-二硝基-1,1'-聯萘、4-氨基-1,2,4-三氮唑溶于DMSO中；將叔丁醇鉀溶于DMSO中，在氮氣保護下緩慢滴加至上述溶液中，反應液在室溫下攪拌15-20min，溶液變為血紅色，將反應液倒入75-100mL飽和氯化銨中，產生橙黃色固體，過濾，然后用乙醇溶液重結晶，得到S-/R-2,2'-二甲氧基-6,6'-二硝基[1,1'-聯萘]-5,5'-二胺；其中，S-/R-2,2'-二甲氧基-6,6'-二硝基-1,1'-聯萘、4-氨基-1,2,4-三氮唑與叔丁醇鉀的物質的量之比為1:8.0-9.0:4.0-5.0；

d、噁二唑關環

將S-/R-2,2'-二甲氧基-6,6'-二硝基[1,1'-聯萘]-5,5'-二胺溶于飽和乙醇-氫氧化鈉溶液，在冰浴中，緩慢將次氯酸鈉滴加至上述溶液中，滴加結束后在冰浴中繼續攪拌20-30分鐘；過濾，用水洗滌，得到S-/R-7,7'-二甲氧基-6,6'-二萘并[1,2-c][1,2,5]噁二唑的氮氧化物；其中，S-/R-2,2'-二甲氧基-6,6'-二硝基[1,1'-聯萘]-5,5'-二胺與次氯酸鈉的物質的量之比為1:120.0-150.0；

e、脫氧反應

將S-/R-7,7'-二甲氧基-6,6'-二萘并[1,2-c][1,2,5]噁二唑的氮氧化物溶于無水乙醇中；在冰浴中，將鹽酸羥胺與水緩慢滴加至上述溶液中，然后將氫氧化鉀與水緩慢滴加至上述溶液中，反應在室溫下攪拌1-2小時，然后加熱回流3-5小時；反應結束后，將水緩慢加至反應液中，冷卻至-5～0℃，過濾，得到S-/R-7,7'-二甲氧基-6,6'-二萘并[1,2-c][1,2,5]噁二唑；其中S-/R-7,7'-二甲氧基-6,6'-二萘并[1,2-C][1,2,5]噁二唑的氮氧化物與鹽酸羥胺、氫氧化鉀的物質的量之比為：1:14.0-15.0:30.0-35.0；

f、噁二唑脫甲基

將S-/R-7,7'-二甲氧基-6,6'-二萘并[1,2-c][1,2,5]噁二唑溶于無水1,2-二氯乙烷中，在冰浴中緩慢加入三溴化硼，然后將反應液加熱回流過夜，反應結束后，冷卻至室溫，加水淬滅，用乙酸乙酯萃取，旋干得到[6,6'-二萘并[1,2-c][1,2,5]噁二唑]-7,7'二酚；其中，S-/R-7,7'-二甲氧基-6,6'-二萘并[1,2-c][1,2,5]噁二唑與三溴化硼的物質的量之比為1:20.0-30.0；

g、硝基還原

將S-/R-2,2'-二甲氧基-6,6'-二硝基[1,1'-聯萘]-5,5'-二胺溶于無水乙醇中，加入氯化亞錫，36％～38％鹽酸，反應在氮氣保護下，80-90℃下回流過夜；反應結束后，冷卻至室溫，析出固體，抽濾得到橙紅色固體，所得濾液中加入乙酸乙酯，析出固體，抽濾得到S-/R-2,2'-二甲氧基-[1,1'-聯萘]-5,5',6,6'-四胺的鹽酸鹽；其中，S-/R-2,2'-二甲氧基-6,6'-二硝基[1,1'-聯萘]-5,5'-二胺與氯化亞錫的物質的量之比為1:10.0-12.0；

h、噻二唑關環

將S-/R-2,2'-二甲氧基-[1,1'-聯萘]-5,5',6,6'-四胺的鹽酸鹽溶于吡啶中，在冰浴中緩慢加入二氯亞砜，然后將反應液在75-80℃下回流3-4小時，反應結束后，將反應液冷卻至室溫，加入水，然后加入濃鹽酸調節pH至中性，用乙酸乙酯萃取，旋干得到S-/R-7,7'-二甲氧基-6,6'-二萘并[1,2-c][1,2,5]噻二唑；其中，S-/R-2,2'-二甲氧基-[1,1'-聯萘]-5,5',6,6'-四胺的鹽酸鹽與二氯亞砜的物質的量之比為1:4.0-5.0；

i、噻二唑脫甲基

將S-/R-7,7'-二甲氧基-6,6'-二萘并[1,2-c][1,2,5]噻二唑溶于乙酸和40％氫溴酸中，反應在氮氣保護下，100-110℃下回流6-7小時，反應結束后，冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取，旋干得到S-/R-[6,6'-二萘并[1,2-c][1,2,5]噻二唑]-7,7'二酚；其中，S-/R-7,7'-二甲氧基-6,6'-二萘并[1,2-c][1,2,5]噻二唑與40％氫溴酸的物質的量之比為1:220.0-230.0；

j、硒二唑關環

將S-/R-2,2'-二甲氧基-[1,1'-聯萘]-5,5',6,6'-四胺的鹽酸鹽溶于二氯甲烷中，加入二氧化硒和三乙胺，反應在氬氣保護下回流過夜，反應結束后，冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取，旋干，過柱得到S-/R-7,7'-二甲氧基-6,6'-二萘并[1,2-c][1,2,5]硒二唑；其中，S-/R-2,2'-二甲氧基-[1,1'-聯萘]-5,5',6,6'-四胺的鹽酸鹽與二氧化硒和三乙胺的物質的量之比為1:13.0-14.0:30.0-40.0；

k、硒二唑脫甲基

將S-/R-7,7'-二甲氧基-6,6'-二萘并[1,2-c][1,2,5]硒二唑溶于1,2-二氯乙烷中，然后在氬氣保護下加入無水氯化鋁，反應繼續回流過夜，反應結束后，冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取，旋干，得到S-/R-[6,6'-二萘并[1,2-c][1,2,5]硒二唑]-7,7'二酚；其中，S-/R-7,7'-二甲氧基-6,6'-二萘并[1,2-c][1,2,5]硒二唑與無水氯化鋁的物質的量之比為1:6.5-7.0；

所述S-/R-[6,6'-二萘并[1,2-c][1,2,5]噁二唑/噻二唑/硒二唑]-7,7'二酚的結構分別為如下：