[發明專利]核苷磷酰胺類化合物的晶型及制法、用途、衍生組合物

在審

• 申請號: 201810209123.4
• 申請日: 2018-03-14
• 公開（公告）號: CN108659077A
• 公開（公告）日: 2018-10-16
• 發明（設計）人: 葛建華;陳逢春;焦仕虎;馮偉;王宇慶;劉瑤;陶莉華;王利春;王晶翼
• 申請（專利權）人: 四川科倫博泰生物醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07H19/10
• 分類號: C07H19/10;C07H1/06;A61K31/7072;A61P31/14
• 代理公司: 成都虹橋專利事務所(普通合伙) 51124
• 代理人: 梁鑫

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及核苷磷酰胺類化合物的晶型及制法、用途、衍生組合物。本發明要解決的技術問題是現有治療丙型肝炎的藥物副作用多，給藥方案復雜，易發生耐藥，加重患者的腎臟負擔，對肝細胞的毒性較大，且僅對某些基因型有效。發明解決上述技術問題的方案是提供一種核苷磷酰胺類化合物的晶型A和B由XRPD圖譜衍射角(2θ)處的峰表征，不僅可以口服給藥，還無需與聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林聯用，且對所有基因型均有效，具有很好的應用前景和市場價值。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及核苷磷酰胺類化合物的晶型及制法、用途、衍生組合物。

背景技術

丙型肝炎病毒(HCV)是一種單鏈、正鏈RNA病毒，屬于肝炎病毒屬黃病毒科。根據編碼NS5B核糖核酸依賴型核糖核酸聚合酶的基因不同，丙型肝炎病毒分為6個基因型，50個亞型。不同基因型在全球的分布不一樣。

丙型肝炎感染是世界范圍的重大健康問題。據世界衛生組織的統計，全世界約有兩億人感染丙肝，每年新增感染者三、四百萬。感染后，20％的感染者能自動清除病毒，但大部分感染者會終生攜帶病毒。10％～20％的感染者中會發展為肝硬化、肝癌等慢性肝病。丙型肝炎導致的肝功能失代償，在世界范圍內都是肝臟移植的主要原因，給患者和社會帶來了沉重的經濟負擔。

已知的技術中，標準的治療方案是聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林。然而該療法僅對40％～50％的基因型1病人和75％的基因型2、3病人有效。對某些亞人群，聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林的療效不佳。因此，第一代丙型肝炎病毒蛋白酶抑制劑特拉匹韋和波西普韋相繼面世。這兩種藥物與聚乙二醇干擾素/利巴韋林聯用，可以提高基因1型病人的病毒清除率，縮短療程。但是這種新的三聯組合療法帶來新的問題，例如更多的副作用，給藥方案復雜，易發生耐藥，并且僅對感染基因型1病毒的病人有效。

NS5B核糖核酸依賴型核糖核酸聚合酶是一類重要的抗病毒分子靶點。這種病毒特異性的酶對丙型肝炎病毒的復制至關重要。

索菲布韋(sofosbuvir)是一種丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸類似物NS5B聚合酶抑制劑，其適用于作為聯合抗病毒治療方案中的組合成分，來治療慢性丙肝(CHC)感染。但是，索菲布韋及其代謝產物主要通過腎臟清除，對于嚴重腎臟損傷的病人，會加重其腎臟負擔。并且，基于索菲布韋的前藥改構化合物的代謝機制與索菲布韋相同，也存在與索菲布韋相似的缺陷。另外，索菲布韋對基因型3感染者的藥效較差，療程24周。而對于基因型1、2和4感染者的療程需要12周。

現有治療丙型肝炎的藥物副作用多，給藥方案復雜，易發生耐藥，加重患者的腎臟負擔，對肝細胞的毒性較大，且僅對某些基因型有效，本申請發明人進行不懈地研究，結果發現了一種在肝組織中代謝后產生的三磷酸核苷比索菲布韋產生的三磷酸核苷多的核苷磷酰胺類的新的化合物、及其相關晶型，其作為丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制劑，其藥效比索菲布韋藥好，對肝細胞的毒性更小。

發明內容

本發明的目的是提供一種核苷磷酰胺類化合物的晶型及制法、用途、衍生組合物。

所述核苷磷酰胺類化合物，以下簡稱式Ⅰ化合物，結構如下所示：

式I化合物及其制備和用途記載于申請人提交的申請號為201510632656.X的中國專利申請中。上述中國專利申請以其整體援引加入本文。

本發明所提供的式I化合物的晶型不僅表現出極低的毒性和優良的藥代動力學性質，還具有以下一種或多種非常有利的性質。例如，本發明所述晶型的優點包括但不限于較高的溶解度、較好的藥代動力學特性和良好的穩定性，適合制備藥物制劑，并且所述晶型的制備方法簡單有效，易于放大生產。