[發明專利]核苷磷酰胺類化合物的晶型及制法、用途、衍生組合物

在審

• 申請號: 201810209123.4
• 申請日: 2018-03-14
• 公開（公告）號: CN108659077A
• 公開（公告）日: 2018-10-16
• 發明（設計）人: 葛建華;陳逢春;焦仕虎;馮偉;王宇慶;劉瑤;陶莉華;王利春;王晶翼
• 申請（專利權）人: 四川科倫博泰生物醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07H19/10
• 分類號: C07H19/10;C07H1/06;A61K31/7072;A61P31/14
• 代理公司: 成都虹橋專利事務所(普通合伙) 51124
• 代理人: 梁鑫

1.核苷磷酰胺類化合物的晶型A，其特征在于：其粉末衍射的特征2θ角包括在3.10±0.2°、6.78±0.2°、10.43±0.2°、11.32±0.2°、12.58±0.2°、13.72±0.2°、17.27±0.2°、18.28±0.2°的衍射角(2θ)處的特征峰；

優選的，其粉末衍射的特征2θ角包括在3.10±0.2°、6.78±0.2°、10.43±0.2°、11.32±0.2°、11.79±0.2°、12.58±0.2°、13.72±0.2°、15.50±0.2°、17.27±0.2°、17.67±0.2°、18.28±0.2°、23.07±0.2°、23.51±0.2°的衍射角(2θ)處的特征峰；

更優選的，其粉末衍射的特征2θ角包括在3.10±0.2°、6.78±0.2°、10.43±0.2°、11.32±0.2°、11.79±0.2°、12.58±0.2°、13.72±0.2°、14.68±0.2°、15.50±0.2°、17.27±0.2°、17.67±0.2°、18.28±0.2°、19.44±0.2°、20.94±0.2°、23.07±0.2°、23.51±0.2°、25.13±0.2°、25.90±0.2°、26.64±0.2°、26.87±0.2°和28.38±0.2°的衍射角(2θ)處的特征峰；

優選的，晶型A的XRPD峰位與圖1所示基本上相同。

2.根據權利要求1所述的核苷磷酰胺類化合物的晶型A，其特征在于：DSC圖譜包括在約126.93℃處的特征峰。

3.權利要求1或2所述的核苷磷酰胺類化合物的晶型A的制備方法，其特征在于：核苷磷酰胺類化合物即為式I化合物，結構式如下：

包括以下步驟：

1)將固體形式的式I化合物溶解于良溶劑中形成澄清溶液；

2)然后向所述澄清溶液中添加反溶劑；

3)攪拌析出式I化合物的晶型A；

或靜置至析出式I化合物的晶型A。

4.根據權利要求3所述的核苷磷酰胺類化合物的晶型A的制備方法，其特征在于：至少滿足以下任意一項：

步驟3)所述攪拌采用室溫或者低溫條件；

優選的，步驟3)所述低溫條件為0-20℃；優選0-10℃；進一步優選0℃、5℃或10℃；

步驟3)靜置采用室溫下放置；

步驟3)靜置優選放置同時緩慢地揮發溶劑；

步驟1)所述的良溶劑包括但不限于有機溶劑；

步驟1)所述有機溶劑包括具有1-10個碳原子的烴類、醇類、酮類、醚類、酯類、腈類、砜類、酰胺類以及氮雜環類；或者由上述溶劑形成的混合溶劑；

優選的，步驟1)所述具有1-10個碳原子的烴類包括鹵代烷烴類和芳烴類；

優選的，步驟1)所述醚類包括鏈狀醚類和環狀醚類；進一步的，所述鏈狀醚類包括呋喃類；更進一步的，所述呋喃類包括四氫呋喃類；更進一步的，所述環狀醚類二氧六環類；

優選的，步驟1)所述有機溶劑包括甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、乙腈、二甲亞砜、異丙醇、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六環、苯甲醚、環戊基甲醚、甲苯、三氯甲烷，或者由上述溶劑中的兩種或更多種形成的混合溶劑；

步驟2)所述的反溶劑包括但不限于無機溶劑、有機溶劑；或者由上述溶劑形成的混合溶劑；

步驟2)所述的反溶劑無機溶劑為水；

步驟2)所述的反溶劑有機溶劑包括具有1-10個碳原子的烴類；

步驟2)所述的反溶劑具有1-10個碳原子的烴類包括烷烴類、烯烴類、炔烴類；

步驟2)所述的反溶劑為正己烷、正庚烷、環己烷或者由上述溶劑中的兩種或更多種形成的混合溶劑；

所述式I化合物與良溶劑的重量體積比按mg/mL計算，為1-80:1；優選10-60:1；

所述反溶劑與良溶劑的體積比為1:1-20，優選1:1-10；

步驟1)制備澄清溶液采用加熱式I化合物與良溶劑形成的溶液的方式；

進一步的，加熱溫度為30℃-80℃，優選30℃-60℃，更優選40℃-50℃；

步驟1)制備澄清溶液將溶液過濾后得到澄清溶液。