[發明專利]一種酪氨酸激酶抑制劑及其用途

在審

• 申請號: 201810207390.8
• 申請日: 2018-03-13
• 公開（公告）號: CN108358840A
• 公開（公告）日: 2018-08-03
• 發明（設計）人: 劉兵;錢學啟;王嫣;鄧聯武;謝爽;馬超;廖美華;李大萍
• 申請（專利權）人: 廣州六順生物科技有限公司;北京北科華夏生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D215/22
• 分類號: C07D215/22;A61K31/47;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 宋靜娜;郝傳鑫

本發明公開了一種酪氨酸激酶抑制劑，其化學名為1?(2?氟?4?((6,7?二甲氧基喹啉?4?基)氧基)苯基)?3?(4?氟苯基)脲，結構如式(Ⅰ)所示。同時，本發明還公開了所述酪氨酸激酶抑制劑的用途。本發明提供的酪氨酸激酶抑制劑能有效抑制VEGFR2和VEGFR3的酶活性，可有效治療受酪氨酸激酶調控并與所述酪氨酸激酶信號轉導途徑異常相關的疾病，包括乳房、呼吸道、腦、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝、皮膚、頭和/或頸的癌癥和它們的遠端轉移，以及淋巴瘤、肉瘤和白血病等。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種酪氨酸激酶抑制劑及其用途。

背景技術

受體酪氨酸激酶(RTK.s)是細胞表面一大類重要受體家族，主要參與調節細胞生長、分化過程，已證實3種受體酪氨酸激酶家族及其配體的相互作用在腫瘤血管形成中起著關鍵的調節作用，包括血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)/血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)、Angiopoietin/Tie和Ephrin/Eph系統(Roskoski R Jr，Crit Rev Oncol Hematol.，2007，62(3)，179-213.)。其中VEGF是目前發現的最為強大和專一的刺激血管內皮細胞增生的因子，血管新生的所有環節都需要VEGF的參與(Ferrara N等，Biochem Biophys ResCommun.，1989，161(2)，851-858)。

美國FDA于2004年批準靶向VEGF的抗體貝伐單抗(Avastin)，該藥在臨床與化療藥物聯合治療結腸癌時可明顯延長病人生命，但因同時抑制了VEGF的正常生理功能，病人使用后出現高血壓、出血、血栓形成等副反應。實驗表明，誘導腫瘤血管正?；皇峭耆卓筕EGF導致血管異?？梢垣@得更好的療效(R.K.Jain等，Science，2005，307，5706，58-62.)。

在VEGF相關受體中，VEGFR 2作為VEGF的主要功能受體，在完整細胞中經歷配體依賴的強酪氨酸磷酸化，VEGF對內皮細胞的主要生理功能幾乎都是通過激活VEGFR2來實現的，包括刺激內皮細胞增殖、增加血管通透性、對內皮細胞的趨化作用等。靶向抑制VEGFR2信號轉導可以有效促進或調節腫瘤血管正?；?S.Goel,N等，J.Natl.Cancer Inst.，2013，105(16)，1188-1201.；J.C.Su等，Sci.Rep.，2016，6，28888；Amino N等，Clin CancerRes.2006，12(5)，1630-1638)。因此抑制VEGFR2也是一種抑制血管新生的策略。研究表明，在乳腺癌(Fan M等，Breast Cancer Res Treat.2014，143(1)，141-151)，胃癌或食管癌(Fuchs,C.S.等，Lancet，2014，383,31–39)，肺癌(Chatterjee S等，J Clin Invest.2013，123(4)，1732-1740)，卵巢癌(Garofalo A等，Clin Cancer Res.2003，9(9)，3476-3485)，結直腸癌(Payen T等，Ultrasound Med Biol.2015，41(8)，2202-2211；Foersch S等，Gastroenterology.2015，149(1)，177-189)等在內的各種腫瘤中，均表現出針對VEGFR2調控后腫瘤生長的有效抑制；相對于VEGF而言，靶向VEGFR2的藥物針對性更強，安全性更好。