[發明專利]一種磷酸二酯酶-4抑制劑的局部藥物組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201810204864.3
• 申請日: 2018-03-13
• 公開（公告）號: CN108283620A
• 公開（公告）日: 2018-07-17
• 發明（設計）人: 丁領振;李小羿;戴向榮;殷雷;凌娟
• 申請（專利權）人: 兆科藥業（廣州）有限公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/4035;A61K47/20;A61P17/00
• 代理公司: 北京東正專利代理事務所(普通合伙) 11312
• 代理人: 李夢福

本發明公開了一種磷酸二酯酶?4抑制劑的局部藥物組合物及其制備方法，該局部藥物組合物由0.5～10％阿普斯特活性成分、0.2～25％二甲基亞砜和65～99.3％局部藥物可接受的載體制備而成，以上百分比為各成分在局部藥物組合物中的質量百分比。其劑型為軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、涂膜劑、洗劑、酊劑、散劑、搽劑。本發明還公開了上述局部藥物組合物的制備方法及該局部藥物組合物的用途。本發明藥物組合物不像激素類藥物長期使用可能會引起皮膚萎縮的副作用，也沒有愈后易復發等缺點，具有期望的藥理學活性和較少的副作用，并且質量穩定、使用方便，對于濕疹的治療安全有效，具有較強的實際應用價值。

技術領域

本發明屬于藥物領域，具體涉及一種磷酸二酯酶-4抑制劑的局部藥物組合物及其制備方法。

背景技術

特異性皮炎是一種最常見的、慢性、非傳染性皮膚疾病，通常稱為“濕疹”，在所有皮膚病里發病率是最高的，是皮膚科第一大病。從發病來說，濕疹是是由多種內外因素引起的瘙癢劇烈的一種皮膚炎癥反應，屬于Ⅳ型變態反應，主要是T細胞介導的免疫損傷。

近年來，濕疹的發病呈上升趨勢，這可能與氣候環境變化，大量化學制品在生活中的應用，精神緊張，生活節奏加快，飲食結構改變均有關系。濕疹病因復雜，常為內外因相互作用結果。內因如慢性消化系統疾病、精神緊張、失眠、過度疲勞、情緒變化、內分泌失調、感染、新陳代謝障礙等，外因如生活環境、氣候變化、食物等均可影響濕疹的發生。外界刺激如日光、寒冷、干燥、炎熱、熱水燙洗以及各種動物皮毛、植物、化妝品、肥皂、人造纖維等均可誘發。

濕疹按病程分為急性、亞急性、慢性三期。急性期具滲出傾向，慢性期則浸潤、肥厚。有些病人直接表現為慢性濕疹。其特點為自覺、劇烈瘙癢，皮損多形性，對稱分布，有滲出傾向，易成慢性，易反復發作；可發于任何部位，甚至累積全身；可發于任何季節，但常在冬季以后復發或加劇；可發生于任何年齡，但以兒童、老人多發。兒童濕疹是發病率很高的，一般在發達國家12歲以下兒童的發病率約12％-15％。成年人發病率比兒童發病率低，大約達到3％，按照3％的發病率計算中國大約有4000萬的病人，是非常龐大的數字。

目前對濕疹的治療藥物主要以激素類乳膏為主，抗組胺藥配合使用止癢，泛發性濕疹可口服或注射糖皮質激素，亞急性、慢性濕疹應用合適的糖皮質激素霜劑、焦油類制劑或免疫調節劑，如他克莫司軟膏、匹美莫司軟膏，激素治療的療效較高，但激素類乳膏藥物長期使用有可能引起皮膚萎縮的副作用，且愈后易復發等缺點；繼發感染者加抗生素制劑，多采用一些含有抗生素、生物制劑等刺激性較大的藥物，對人體危害較大。除此之外，目前國內有研究治療濕疹疾病的中藥配方，常規外用藥為青黛散植物調敷，色黑油膩不衛生；中藥煎水薰洗濕敷，有時因條件所限，也不受患者歡迎，導致治療效果不顯著，治愈率較低。因此，現有技術治療濕疹具有副作用較大、刺激性大、療效不明顯、且愈后易復發等缺點，研制一種療效能替代現有治療藥物且副作用小或無副作用的藥物用于治療濕疹具有極大的現實意義。

局部治療是濕疹治療的主要手段，局部給藥方便，最安全，風險最小。只需直接將藥物涂抹或噴霧在患者受影響的病變皮膚上即可。由于局部給藥不經人體內臟器官吸收、不接觸血液，只要將藥物涂于或噴于患處就可以達到直接治療作用；此外，即使用量超過規定量也不會有很嚴重的后果，患者耐受性好。

阿普斯特(Apremilast，Otezla)，化學名為S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基異吲哚啉-1,3-二酮。化學結構式為：