[發明專利]一種醫藥中間體咪唑并[1;2-A]吡啶-2-羧酸乙酯的合成工藝

在審

• 申請號: 201810201551.2
• 申請日: 2018-03-12
• 公開（公告）號: CN108276405A
• 公開（公告）日: 2018-07-13
• 發明（設計）人: 王玉環
• 申請（專利權）人: 南安市創培電子科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 北京聯瑞聯豐知識產權代理事務所(普通合伙) 11411
• 代理人: 張清彥

本發明屬于醫藥中間體領域，具體涉及一種醫藥中間體咪唑并[1,2?A]吡啶?2?羧酸乙酯的合成工藝。本發明先將(2?氧代?1(2H)?吡啶基)乙腈和甲酸乙酯在低溫下混合后即可進行反應，反應生成的反應物分離后加入乙醇中，并加入碳酸鉀，進行回流反應，反應后得到目標產物，本發明操作簡單，條件溫和，收率高，純化方便，產品質量優，安全性好，減少了污染。

技術領域

本發明屬于醫藥中間體領域，具體涉及一種醫藥中間體咪唑并[1,2-A]吡啶-2-羧酸乙酯的合成工藝。

背景技術

米諾膦酸2(1-羥基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-雙膦酸)是一種治療由骨質疏松和惡性腫瘤引起的高鈣血癥，屬于第三代雙膦酸鹽類藥物。其由日本山之內公司開發的新型雜環雙膦酸化合物，該藥物抑制骨吸收活性分別是英卡膦酸鈉、阿倫膦酸鈉和帕米膦酸二鈉的2倍、10倍和100倍。由于該品優良的療效和更小的腸胃副作用，使其具有廣泛的臨床應用前景。

咪唑并[1,2-A]吡啶-2-羧酸乙酯是制備米諾膦酸的關鍵中間體，因此，開發一種原料廉價易得，操作簡便，反應條件溫和，生產成本低，產率高，適合大規模生產，儲存、生產過程安全的方法是完全必要的。

發明內容

本發明所要解決的技術問題：針對的咪唑并[1,2-A]吡啶-2-羧酸乙酯合成工藝復雜，操作繁瑣，產率低的問題，提供了一種醫藥中間體咪唑并[1,2-A]吡啶-2-羧酸乙酯的合成工藝。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案是：

本發明合成路線如下：

具體合成步驟如下：

(1)按摩爾比1：5，稱取(2-氧代-1(2H)-吡啶基)乙腈和甲酸乙酯，加入三口燒瓶中，放入冰水浴中，控制溫度為5～10℃，并加入乙醇鈉，攪拌反應6～8h，反應后向三口燒瓶中加入蒸餾水，放置過夜，收集油相；

(2)按質量比1:8，稱取油相和乙醇混合，混合后加入碳酸鉀，加熱至回流，回流反應30～40min，反應后用醋酸調節pH值為4.5～5.0，調節后旋轉蒸發至干，收集固體，用水洗滌后干燥，即可得到咪唑并[1,2-A]吡啶-2-羧酸乙酯。

所述的乙醇鈉與(2-氧代-1(2H)-吡啶基)乙腈的摩爾比為5～7:1。

所述的碳酸鉀加入量為油相質量的10～20％。

本發明與其他方法相比，有益技術效果是：

(1)本發明先將(2-氧代-1(2H)-吡啶基)乙腈和甲酸乙酯在低溫下混合后即可進行反應，并且合成方法無需使用催化劑，其中甲酸乙酯為液體原料，反應前加入過量，則無需添加另外有機溶劑，不需要進行有機溶劑的分離、回收等工序，工藝簡單，其中乙醇鈉可促進反應反應完全進行；

(2)將(2-氧代-1(2H)-吡啶基)乙腈和甲酸乙酯的反應物加入乙醇中，并加入碳酸鉀，進行回流反應，反應后得到目標產物，本發明操作簡單，條件溫和，收率高，純化方便，產品質量優，安全性好，減少了污染。

附圖說明

圖1是咪唑并[1,2-A]吡啶-2-羧酸乙酯的核磁共振氫譜圖。

圖2是咪唑并[1,2-A]吡啶-2-羧酸乙酯的核磁共振碳譜圖。

具體實施方式