[發明專利]五元雜環咪唑或三氮唑類化合物作為突變型IDH1抑制劑的用途

在審

• 申請號: 201810200239.1
• 申請日: 2018-03-12
• 公開（公告）號: CN108403696A
• 公開（公告）日: 2018-08-17
• 發明（設計）人: 吳海平;王猛;郭劍南;葉成;朱衛星;曾蜜;傅新元
• 申請（專利權）人: 上海仕譜生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61K31/4174;A61K31/4196;A61K31/427;A61K31/4178;A61K31/506;A61K31/4439;A61K31/454;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 廣州凱東知識產權代理有限公司 44259
• 代理人: 姚迎新;羅丹

本發明屬于藥物化學技術領域，公開了一種通式I所示的五元雜環咪唑或三氮唑類化合物作為突變型IDH1抑制劑的用途及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含通式I所示的化合物。本發明的通式I所述的化合物能有效抑制IDH1突變體的活性，降低細胞內2?HG水平，從而為突變型IDH1相關的疾病治療提供一種新的手段和途徑，具有重要的研發價值和開發意義。通式I如下所示。

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，具體地說，是關于一種五元雜環咪唑或三氮唑類化合物作為突變型IDH1抑制劑的用途。

背景技術

異檸檬酸脫氫酶(IDH)是參與細胞能量代謝的三羧酸循環中的關鍵限速酶，催化異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸(α-KG)及CO₂。IDH酶家族有兩類不同的亞型，其中一類亞型利用NAD(+)作為電子受體，另一類亞型利用NADP(+)作為電子受體。已經報道的IDH家族有五種同工酶，其中3種為NAD(+)依賴型異檸檬酸脫氫酶，它們位于線粒體基質中；還有兩種為NADP(+)依賴型異檸檬酸脫氫酶，異檸檬酸脫氫酶1(IDH1) 位于胞質中，異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)位于線粒體中。

異檸檬酸脫氫酶的突變發生于很多種類型的癌癥，比如腦膠質瘤、膠質母細胞瘤、副神經細胞瘤、急性白血病、前列腺癌、甲狀腺癌、結腸癌、軟骨肉瘤、膽管上皮癌、外周T細胞白血病、黑色素瘤等[Dang,L.；Su,S.M.Isocitrate Dehydrogenase Mutation and(R)-2-Hydroxyglutarate:From Basic Discovery to TherapeuticsDevelopment.Annu.Rev.Biochem.2017,86:305-331]。其中，多種腫瘤中均發現了IDH1的突變。IDH1突變(IDH1m)會導致其正常功能缺失，并將α-KG轉化為致癌代謝物2-羥基戊二酸(2-HG)，使2-HG在突變的腫瘤細胞中累積[Dang,L.等, Cancer-associatedIDH1Mutations Produce 2-Hydroxyglutarate.Nature 2009, 462:739-744]。研究表明，α-KG與2-HG結構相似，2-HG與α-KG競爭，由此降低了α-KG依賴性酶的活性，導致一些基因組關鍵區域的核小體和/或DNA高度甲基化，這種表觀遺傳改變被認為干擾了正常的細胞分化，導致未成熟細胞過度增殖，從而引發癌癥。2009年，Bleeker等對672例不同來源的腫瘤和84個不同的腫瘤細胞系進行了 IDH1突變的檢測，發現這種突變特異性集中發生在腦膠質瘤中[Bleeker等,IDHl mutations at residue p.R132(IDH1(R132))occur frequentlyin high-grade gliomas but not in other solid tumers.Hum Mutat.2009,30:7-11]。但后續的文獻報道顯示，急性髓細胞白血病、前列腺癌、副神經節瘤等也存在IDH1的突變[Green 等,Somatic mutations of IDHl and IDH2in the leukemic transformation ofmyeloproliferative neoplasms.N Engl J Med.2010,362:369-370]。Bleeker等發現在IDH1突變的病例中，R132H占了86.9％。其它類型如R132C、R132G、R132L、 R132V、R132S所占比例較小。