[發明專利]一種雷帕霉素C43位胍基衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201810198923.0
• 申請日: 2018-03-12
• 公開（公告）號: CN108148076B
• 公開（公告）日: 2020-01-03
• 發明（設計）人: 程元榮;謝立君;黃捷;黃慶文;李邦良;陳曉明;余輝;鄭從燊;應加銀;呂裕斌
• 申請（專利權）人: 福建省微生物研究所
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18;A61K31/436;A61P35/00
• 代理公司: 35212 福州市鼓樓區京華專利事務所(普通合伙)
• 代理人: 宋連梅

1.一種雷帕霉素C43位胍基衍生物，其特征在于：為下式Ⅰ所示的化合物或其藥學可接受的鹽：

其中，

n為1；

W為

R為氫或C1-C4烷基；

R1和R2均為乙基；

R3為苯基，其中苯基上的苯環任選被1-4個相同或不同的R4基團取代；

R4為鹵素、三氟甲基、甲氧基。

2.根據權利要求1所述的雷帕霉素C43位胍基衍生物，其特征在于：所述C1-C4烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基。

3.根據權利要求1所述的雷帕霉素C43位胍基衍生物，其特征在于：所述鹵素選自氟、氯、溴、碘。

4.根據權利要求1所述的雷帕霉素C43位胍基衍生物，其特征在于：其為選自下列的化合物或其藥學可接受的鹽：

3-(4-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍；

3-(2-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍；

3-(4-溴苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍；

3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍；

3-(3-甲氧基苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍；

3-(3-三氟甲基苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍；

3-苯基-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍；

3-(3,4-二氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍；

3-(3-氯苯基)-1,1-二乙基-2-(43-O-(2-乙酰基)-氧雷帕霉素)胍。

5.一種藥物組合物，其中包括權利要求1-4任一項所述的雷帕霉素C43位胍基衍生物，以及任選的藥學可接受的載體或輔料。

6.如權利要求1-4中任一項所述的雷帕霉素C43位胍基衍生物在制備抗腫瘤藥物中的用途。

7.根據權利要求6所述的用途，其特征在于：所述腫瘤選自：肺癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤。

8.一種如權利要求1-4中任一項所述的雷帕霉素C43位胍基衍生物的制備方法，其特征在于：包括以下步驟；

(1)從以下化合物A-1制備得到下式A-2化合物：

(2)A-2化合物依次與三苯基膦、異氰酸酯、有機胺反應得到式Ⅰ化合物：

9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于：所述A-2化合物的制備方法為：

以A-1化合物為原料與酰化試劑反應得到B-1化合物：

然后與疊氮化鈉反應，得到式A-2化合物。