[發明專利]一種雷帕霉素C43位胍基衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201810198923.0
• 申請日: 2018-03-12
• 公開（公告）號: CN108148076B
• 公開（公告）日: 2020-01-03
• 發明（設計）人: 程元榮;謝立君;黃捷;黃慶文;李邦良;陳曉明;余輝;鄭從燊;應加銀;呂裕斌
• 申請（專利權）人: 福建省微生物研究所
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18;A61K31/436;A61P35/00
• 代理公司: 35212 福州市鼓樓區京華專利事務所(普通合伙)
• 代理人: 宋連梅

本發明屬于醫藥技術領域范疇，涉及一種雷帕霉素類衍生物，尤其涉及一種雷帕霉素C43位胍基衍生物及其制備方法和用途。所述衍生物為下式Ⅰ所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、酯類。其制備方法為：化合物A?1制備得到式A?2化合物，再依次與三苯基膦、異氰酸酯、有機胺反應得到式Ⅰ化合物。本發明還保護了所述衍生物在制備抗腫瘤藥物中的用途。本發明的衍生物均具有較強的抗腫瘤活性，且制備方法簡單，為臨床提供一種更理想的選擇。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域范疇，涉及一種雷帕霉素類衍生物，尤其涉及一種雷帕霉素C43位胍基衍生物及其制備方法和用途。

背景技術

腫瘤的靶向治療是繼手術治療、化學藥物治療、放射性治療后又一重要的治療方式，這種治療方式能夠根據腫瘤的遺傳背景、有針對性地抑制腫瘤細胞的生長、增殖、促進腫瘤細胞凋亡以及程序性壞死等達到治療腫瘤的目的，因而與化學藥物治療和放射治療相比選擇性強、毒副作用低，治療效果好；不僅能單獨使用，還可與化學治療藥物和放射性治療聯合使用，提高腫瘤的治療效果。因此開發新的高效低毒的靶向抗癌藥物成為抗腫瘤藥物研發的趨勢。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是最新發現的癌癥治療靶位之一，雷帕霉素是最早發現的mTOR抑制劑，雷帕霉素治療腫瘤的臨床試驗正在進行中，雷帕霉素衍生物替西羅莫司和依維莫司已作為mTOR靶向抗癌藥物應用于臨床。目前臨床使用的mTOR靶向抗癌物替西羅莫司和依維莫司均是雷帕霉素C43衍生物，改善了抗癌活性和極性。

雷帕霉素(Rapamycin,RPM)，又被稱為西羅莫司(Sirolimus),其化學結構式如下：

替西羅莫司(Temsirolimus)結構如下：

已知雷帕霉素CAS登記號53123-88-9，分子式C₅₁H₇₉NO₁₃，分子量914.17，從乙醚中得到的無色結晶性固體，mp：183-185℃，[α]_D25-58.2℃(甲醇)，溶于乙醚、氯仿、丙酮、甲醇和DMF，微溶于己烷和石油醚，不溶于水。小鼠LD₅₀(mg/Kg)＞600(i.p.)，＞2500(口服)(Vezina)。

Vezina等1975年報道從吸水鏈霉菌發酵液獲得低毒性抗真菌含氮三烯大環內酯抗生素雷帕霉素，體內和體外均具有抗真菌活性，尤其是抗白色念珠菌[C.Vein等人，J.Antibiot.28,721(1975)；S.N.Sega等人，J.Antibiot.28,727(1975)；H.A.Baker等人，J.Antibiot.31,539(1978)；美國專利3,929,992；和美國專利3,993,749]。另外，雷帕霉素單獨(美國專利4,885,171)或與沙培林組合使用(美國專利4,401,653)已表明具有抗腫瘤活性。

已發現雷帕霉素具有免疫抑制作用，能用于防止移植排斥[R.Y.Calne等人，Lancet 1183(1978)；和美國專利5,100,899]。R.Martel等人[Can,J.Physiol.Pharmacol.55,48(1977)]發現了雷帕霉素在實驗性過敏性腦脊髓炎模型、多發性硬化模型、輔助關節炎模型、類風濕性關節炎模型中都有效；并且有效抑制類IgE抗體的形成。

雷帕霉素也可以用來預防或治療全身性紅斑狼瘡[美國專利5,078,999]、肺炎[美國專利5,080,899]、胰島素依賴性糖尿病[美國專利5,321,009]、皮膚病比如牛皮癬[美國專利5,286,730]、腸病[美國專利5,286,731]、平滑肌細胞增生和血管損傷后的內膜增厚[美國專利5,288,711和5,516,781]、成人T-細胞性白血病/淋巴瘤[歐洲專利申請525,960Al]、眼炎癥[美國專利5,387,589]、惡性癌病[美國專利5,206,018]、心炎癥性疾病[美國專利5,496,832]、和貧血[美國專利5,561,138]。