[發(fā)明專利]一種含有頭孢泊肟酯的藥物組合物

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201810192143.5
• 申請日: 2018-03-08
• 公開（公告）號: CN108261404A
• 公開（公告）日: 2018-07-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 不公告發(fā)明人
• 申請（專利權(quán)）人: 天津雙碩醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K9/48;A61K9/16;A61K31/546;A61K47/38;A61K47/26;A61K47/18;A61K47/04;A61K47/12;A61P31/04
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本發(fā)明公開了一種含有頭孢泊肟酯的藥物組合物，通過在組合物中加入葡甲胺作為凝膠抑制劑，有效抑制其固體制劑在水性溶液中膠凝的現(xiàn)象，有效提高了固體制劑的溶出性能，進(jìn)而提高了生物利用度。通過在其中增加矯味劑谷氨酸鈉，與葡甲胺協(xié)同作用解決了顆粒制劑的苦味問題。通過干法制粒工藝，避免了水分，高溫等不良因素的引入，配合制劑處方，解決了原料藥分子中酯鍵，酰胺鍵，內(nèi)酰胺鍵及伯胺基的水解或氧化降解問題。試驗證明，效果良好。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有頭孢泊肟酯的藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

抗微生物感染藥物是當(dāng)今全球醫(yī)藥市場中銷售額居第二位的一大類藥物，β-內(nèi)酰胺類抗生素是臨床使用量最大、應(yīng)用最廣、品種最多、療效最好和評價最高的一類抗生素，在抗感染藥品中占據(jù)重要地位，占全球抗生素總銷售的58.7％。其中頭孢菌素系列產(chǎn)品約占70％，可見，在藥品市場中，頭孢菌素在β－內(nèi)酰胺類抗生素乃至抗感染藥物中都居重要地位。

在各種頭孢菌素中，口服頭孢菌素由于服用方便且經(jīng)濟(jì)實惠，深受醫(yī)務(wù)人員和病患者的歡迎。1990年世界頭孢菌素產(chǎn)量2000噸，其中口服頭孢菌素就達(dá)1600噸，占80％。20世紀(jì)80年代以前的口服頭孢菌素只適用于輕度感染的治療，第三代口服頭孢菌素由于抗菌活性的大幅度提高，因而不僅可以治療上述感染，而且還可以治療免疫能力低下的嚴(yán)重感染患者。

頭孢泊肟酯(cefpodoxime Proxetil，CPDX-PR)系第3代口服頭孢菌素，其結(jié)構(gòu)特征是頭孢骨架7位連有甲氧亞氨噻唑基，3位連有甲氧甲基，4位羧酸上有Proxetil基。CPDX-PR為頭孢泊肟(cefpodoxime，CPDX)的前體藥物，本身無抗菌活性，口服后經(jīng)腸道吸收，在腸壁被非特異性的酯酶水解成CPDX而發(fā)揮抗菌活性。CPDX通過與特異性青霉素結(jié)合蛋白1A，1B，2和3的作用，引起異常的細(xì)菌細(xì)胞壁合成和細(xì)胞溶解。CPDX有廣譜而強(qiáng)大的抗菌作用，對多數(shù)革蘭陽性菌、陰性菌均有抑制及殺死作用，并對多種β內(nèi)酰胺酶具有高度穩(wěn)定性。廣泛應(yīng)用于呼吸道、泌尿道、婦產(chǎn)科感染性疾病和化膿性中耳炎等的治療。

頭孢泊肟酯系頭孢泊肟的前藥，其本身無抗菌活性，口服后經(jīng)腸道吸收，在腸壁被非特異性酯酶水解為頭孢泊肟，頭孢泊肟可抑制細(xì)菌細(xì)胞壁系統(tǒng)的膜界轉(zhuǎn)肽酶，使形成交叉聯(lián)結(jié)的轉(zhuǎn)肽作用不能進(jìn)行，細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成受阻，造成細(xì)胞壁缺損，細(xì)菌細(xì)胞失去保護(hù)屏障，使細(xì)菌腫脹，變形、破裂而死亡，即通過抑制微生物細(xì)胞壁的生物合成而實現(xiàn)殺菌作用。頭孢泊肟酯的抗菌譜包括葡萄球菌、鏈球菌、革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌，臨床上主要用于治療尿道感染、淋病、皮膚感染以及上呼吸道和下呼吸道感染。并且，由于頭孢泊肟酯對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，因此對青霉素和頭孢菌素類耐藥的許多產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的微生物對本品仍敏感。

頭孢泊肟酯(Cefpodoximeproxetil)，是日本第一三共公司開發(fā)的第三代口服頭孢菌素，1990年在日本首次上市。頭孢泊肟酯的化學(xué)名稱為：(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(甲氧亞氨基)-乙酰胺基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)-[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸異丙氧羰氧乙基酯，分子式：C21H27N5O9S2，分子量：557.59，結(jié)構(gòu)式如下：

頭孢泊肟酯為白色或淡黃色粉末，無臭或微有特殊氣味。在乙腈或甲醇中極易溶解，在無水乙醇中易溶，在水中幾乎不溶，遇水不穩(wěn)定且呈凝膠狀，嚴(yán)重影響藥物的溶解速度。按照生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，屬于BCS分類Ⅳ類。

頭孢泊肟酯的治療效果在很大程度上取決于對其藥物制劑的設(shè)計。重要的是，供口服用藥的頭孢菌素化合物的形式應(yīng)可提供高生物利用度，以使該抗生素進(jìn)入血液的吸收達(dá)到最大化，而保留在腸胃道中的抗生素的量達(dá)到最小化。

頭孢泊肟酯遇水變粘呈凝膠狀，將其制成固體制劑后，遇水同樣會變粘，從而阻止主藥成分的溶出，進(jìn)而影響藥物的吸收等體內(nèi)過程。