[發(fā)明專(zhuān)利]一種治療帕金森藥物伊曲茶堿晶型Ⅱ的制備方法在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201810190547.0 | 申請(qǐng)日： | 2018-03-08 |
| 公開(kāi)（公告）號(hào)： | CN108101907A | 公開(kāi)（公告）日： | 2018-06-01 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 董丹丹 | 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人： | 董丹丹 |
| 主分類(lèi)號(hào)： | C07D473/06 | 分類(lèi)號(hào)： | C07D473/06 |
| 代理公司： | 暫無(wú)信息 | 代理人： | 暫無(wú)信息 |
| 地址： | 562100 貴州省安順市*** | 國(guó)省代碼： | 貴州;52 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 伊曲茶堿 帕金森 制備 治療 定性定量信息 生物利用度 固體藥物 混合溶劑 快速降溫 藥物加工 收率 析晶 加熱 溶解 研究 | ||
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療帕金森藥物伊曲茶堿晶型Ⅱ的制備方法，將伊曲茶堿與混合溶劑混合后，加熱到70～90℃溶解，然后快速降溫至0～5℃，析晶，即制得治療帕金森藥物伊曲茶堿晶型Ⅱ；本發(fā)明制備的治療帕金森藥物伊曲茶堿晶型Ⅱ，其穩(wěn)定性與現(xiàn)有的伊曲茶堿晶型Ⅱ相當(dāng)，但收率與純度更高，大大提高了產(chǎn)品的質(zhì)量，且可提升其生物利用度，有利于其藥物加工和在藥物組合中的使用，同時(shí)能提供定性定量信息，對(duì)進(jìn)一步研究此類(lèi)固體藥物的療效具有重要的意義。
所屬技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種治療帕金森藥物伊曲茶堿晶型Ⅱ的制備方法。
背景技術(shù)
伊曲茶堿(Istradefylline，KW6002)，化學(xué)名為8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮，結(jié)構(gòu)式如下所示：
伊曲茶堿是選擇性的腺苷A2a受體拮抗劑，能通過(guò)改變神經(jīng)元的活動(dòng)而改善帕金森病病人的運(yùn)動(dòng)機(jī)能，臨床用于治療帕金森病和改善帕金森病初期的運(yùn)動(dòng)障礙。專(zhuān)利號(hào)CN201510012448.X公開(kāi)了伊曲茶堿晶型，其工藝路線為：
專(zhuān)利號(hào)CN201510012448.X中采用8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-氫-嘌呤-2,6-二酮為原料，利用碘甲烷在碳酸鉀的作用下加熱反應(yīng)生成伊曲茶堿。該反應(yīng)雖只有一步的合成，但原料8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-氫-嘌呤-2,6-二酮不易得到，仍需進(jìn)行制備，該反應(yīng)中利用碘甲烷進(jìn)行伊曲茶堿最終的制備，而碘甲烷對(duì)神經(jīng)具有毒害作用，不宜使用。此外專(zhuān)利號(hào)CN201510012448.X公開(kāi)了伊曲茶堿Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三種晶型，并公開(kāi)了三種晶型的制備方法。其中晶型Ⅱ是將伊曲茶堿加入甲醇中，加熱使固體完全溶解，攪拌1h以上，冷卻至室溫后，繼續(xù)攪拌1h以上，抽濾干燥，得到Ⅱ型晶體，但其制備收率與純度仍有待提高。眾所周知，同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會(huì)存在差別，另外其穩(wěn)定性、流動(dòng)性、可壓縮性也可能會(huì)不同，這些理化性質(zhì)對(duì)藥物的應(yīng)用產(chǎn)生一定的影響，從而影響藥物的療效。因此需要尋求新的收率高與純度更高得伊曲茶堿晶型Ⅱ的方法，為固體藥物的療效研究提供更多定性定量的信息是非常有意義的。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種治療帕金森藥物伊曲茶堿晶型Ⅱ的制備方法，制備的伊曲茶堿晶型Ⅱ，其穩(wěn)定性與現(xiàn)有的伊曲茶堿晶型Ⅱ相當(dāng)，但收率與純度更高，大大提高了產(chǎn)品的質(zhì)量，且可提升其生物利用度，有利于其藥物加工和在藥物組合中的使用，同時(shí)能提供定性定量信息，對(duì)進(jìn)一步研究此類(lèi)固體藥物的療效具有重要的意義。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案實(shí)施如下：
一種治療帕金森藥物伊曲茶堿晶型Ⅱ的制備步驟為：
將伊曲茶堿與混合溶劑混合后，加熱到70～90℃溶解，然后快速降溫至0～5℃，析晶，即制得治療帕金森藥物伊曲茶堿晶型Ⅱ。
所述混合溶劑為醇類(lèi)有機(jī)溶劑和醚類(lèi)有機(jī)溶劑，所述醇類(lèi)有機(jī)溶劑為丙醇、異丙醇、正丁醇和戊醇中的一種或幾種，所述醚類(lèi)有機(jī)溶劑為乙醚、甲基叔丁基醚或異丙醚中的一種或幾種；所述醇類(lèi)有機(jī)溶劑與醚類(lèi)有機(jī)溶劑的體積比為1:1～1.3；所述伊曲茶堿純度大99.6%。
為了提高所述治療帕金森藥物伊曲茶堿晶型Ⅱ的收率與純度，優(yōu)先選料伊曲茶堿純度大于99.6%。
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