[發明專利]一種治療帕金森藥物伊曲茶堿晶型Ⅱ的制備方法

在審

• 申請號: 201810190547.0
• 申請日: 2018-03-08
• 公開（公告）號: CN108101907A
• 公開（公告）日: 2018-06-01
• 發明（設計）人: 董丹丹
• 申請（專利權）人: 董丹丹
• 主分類號: C07D473/06
• 分類號: C07D473/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種治療帕金森藥物伊曲茶堿晶型Ⅱ的制備方法，其特征在于：所述治療帕金森藥物伊曲茶堿晶型Ⅱ的制備步驟為：

將伊曲茶堿與混合溶劑混合后，加熱到70～90℃溶解，然后快速降溫至0～5℃，析晶，即制得治療帕金森藥物伊曲茶堿晶型Ⅱ。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述混合溶劑為醇類有機溶劑和醚類有機溶劑，所述醇類有機溶劑為丙醇、異丙醇、正丁醇和戊醇中的一種或幾種，所述醚類有機溶劑為乙醚、甲基叔丁基醚或異丙醚中的一種或幾種；所述醇類有機溶劑與醚類有機溶劑的體積比為1:1～1.3；所述伊曲茶堿純度大于99.6%。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述治療帕金森藥物伊曲茶堿晶型Ⅱ在衍射角度2θ為8.687度、11.683度及12.120度處有明顯衍射峰。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：采用以下反應路線制得伊曲茶堿，然后制備治療帕金森藥物伊曲茶堿晶型Ⅱ，路線為：

；

操作步驟為：

（1）將反應原料1,2-二甲氧基苯（A）與乙烯溶于乙腈中，加入三氯化鋁，充分攪拌，控制反應溫度125～140℃，反應壓強0.2～0.4Mpa，利用液相法在塔式反應器內使1,2-二甲氧基苯（A）與乙烯進行反應，反應結束；

（2）將步驟（1）反應后的溶液置于縱向反應器內，加入催化劑和助催化劑，在550～600℃下加入大量高溫水蒸氣，繼續反應，生成E-2-(3,4-二甲氧基)苯乙烯（B）；

（3）將步驟（2）生成的E-2-(3,4-二甲氧基)苯乙烯（B）與1,3-二乙基-8-碘-7-甲基嘌呤-2,6-二酮（C）混合溶于N，N-二甲基甲酰胺（DMF）內，加入N,N-二異丙基乙胺、三鄰甲苯基膦與氯化鈀，充分攪拌混合，在氮氣保護下加熱至100℃，反應12小時，后冷卻至45℃，加入異丙醇，在45℃下攪拌30min，用水稀釋，室溫攪拌1小時，抽濾50℃真空干燥12小時，得到固體8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮（D），即治療帕金森藥物伊曲茶堿；

（4）將步驟（3）得到的伊曲茶堿與混合溶劑混合后，加熱到70～90℃溶解，然后快速降溫至0～5℃，析晶，即制得治療帕金森藥物伊曲茶堿晶型Ⅱ。

5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于：所述步驟（1）中的1,2-二甲氧基苯（A）與乙烯物質的量比為1:1.2～1.5。

6.根據權利要求4所述的方法，其特征在于：所述步驟（2）中的催化劑為鐵系催化劑，如氧化鐵；所述助催化劑為堿金屬或堿土金屬，如鉀、氧化鉀、釩、鉬、鎢、鈰、鉻其中的一種或多種。

7.根據權利要求4所述的方法，其特征在于：所述步驟（3）中的E-2-(3,4-二甲氧基)苯乙烯（B）、1,3-二乙基-8-碘-7-甲基嘌呤-2,6-二酮（C）、N,N-二異丙基乙胺、三鄰甲苯基膦與氯化鈀物質的量比為1:1.15～1.3:1.2～1.5:0.1～0.3:0.07～0.1。