[發明專利]一組具有抗耐藥性細菌活性的糖肽類化合物、其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201810183928.6
• 申請日: 2018-03-06
• 公開（公告）號: CN108409837B
• 公開（公告）日: 2021-09-24
• 發明（設計）人: 邵昌;戈梅;阮林高;魏維;夏興;饒敏;孟慶前;羅敏玉
• 申請（專利權）人: 上海來益生物藥物研究開發中心有限責任公司;浙江醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07K9/00
• 分類號: C07K9/00;A61K38/14;A61P31/04
• 代理公司: 上海華工專利事務所(普通合伙) 31104
• 代理人: 繆利明

本發明公開了一組具有抗耐藥性細菌活性的糖肽類化合物，符合通式(Ⅰ)所示的糖肽類化合物：本發明還提供了上述糖肽類化合物的制備方法和應用。經測試，相較于二代糖肽類藥物奧利萬星，本發明的糖肽類抗生素化合物對耐藥性菌株尤其是MRSA或VRE具有更高的抑制活性；進一步測試發現，本發明的絕大部分糖肽類化合物具有比奧利萬星更高的安全性，可用于制成治療或預防各種細菌性感染引起的如皮膚和軟組織感染、腦膜炎、膿毒癥、肺炎、關節炎、腹膜炎、支氣管炎、積膿等疾病的藥物。

技術領域

本發明屬于藥物化學合成技術領域，具體涉及一組新穎的糖肽類化合物，它們可用作治療感染疾病的藥物。本發明還涉及該類化合物的制備方法和應用。

背景技術

感染性疾病一直是人類面臨的主要疾病之一，在我國，感染性疾病的治療始終是一個重要而棘手的問題，細菌耐藥的情況尤甚于發達國家、對各種抗耐藥菌藥物的需求也高于發達國家。事實上，即便臨床上很好地控制對抗生素的使用，耐藥菌仍會逐漸出現。因此，人類與細菌感染的斗爭是長期而持久的。在上世紀末發達國家大幅度削減對抗耐藥菌研發支出的背景下，“超級細菌”導致的致死事件重新引起社會對細菌感染問題的擔憂。糖肽類化合物是一類對包括甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)在內的細菌具有高度抑制活性的化合物，其代表藥物是萬古霉素。然而，隨著臨床應用，出現對萬古霉素耐藥的腸球菌(VRE)、以及萬古霉素對其活性降低的MRSA菌。通過對已有糖肽化合物的結構修飾，可以獲得一系列新結構化合物，這些新化合物可以對抗耐藥菌，并且在安全性等方面具有潛在優勢。許多萬古霉素類化合物和其它糖肽類化合物為本領域所公知，參考專利例如：US6635618B2、US6392012B1、US5840684、US8420592B2、WO0039156A1、WO0183521A2、WO2011019839A2、EP0435503A1等所公開的，以及參考文獻：Bioorg Med Chem Lett,2003,13(23):4165-4168、Curr Med Chem,2001,8(14):1759-1773以及Expert Opin InvestDrugs,2007,16(3):347-357等報道的糖肽類化合物。

在現有報道中，中國發明授權專利CN101928331A公開了一個新型糖肽類化合物，其結構如本發明的結構Ⅱ化合物所示，其結構特征在于肽骨架4-位和6-位氨基酸殘基上均具有萬古糖胺，化合物Ⅱ相對于常規的糖肽具有全新的結構，并且具有較萬古霉素更高的抗菌活性。本發明的研究是在已有研究的基礎上，繼續優化對其結構的修飾，獲得特點突出的新化合物。

發明內容

本發明的發明人以中國專利CN101928331A記載的化合物為原料，對其進行化學改造，獲得了一組改進的糖肽類抗生素化合物。經測試，相較于二代糖肽類藥物奧利萬星，本發明的糖肽類抗生素化合物對耐藥性菌株尤其是MRSA或VRE具有更高的抑制活性；進一步測試發現，本發明的絕大部分糖肽類化合物具有比奧利萬星更高的安全性，可用于制成治療或預防各種細菌性感染引起的如皮膚和軟組織感染、腦膜炎、膿毒癥、肺炎、關節炎、腹膜炎、支氣管炎、積膿等疾病的藥物。

本發明的第一個目的在于提供一組具有抗耐藥性細菌活性的糖肽類化合物，符合通式Ⅰ所示的糖肽類化合物：

或其藥學可接受的鹽，其中：

R用下式表示：—A—D—E—G；其中

A是苯環；

D是—O—，或—S—，或—NH—；

E是—(CH₂)_m—，其中m是1至3；

G是結構式：其中，L是氫、甲基、鹵素、三氟甲基、甲氧基中的任意一種。