[發(fā)明專利]一種制備氟比洛芬雜質(zhì)M的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810183301.0
• 申請日: 2018-03-06
• 公開（公告）號: CN108456140B
• 公開（公告）日: 2021-06-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 翁韶潮
• 申請（專利權(quán)）人: 心邀（深圳）生物科技有限公司
• 主分類號: C07C67/10
• 分類號: C07C67/10;C07C69/65
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種制備氟比洛芬雜質(zhì)M的方法，以3，4?二氟硝基苯為起始原料，與甲基丙二酸二乙酯發(fā)生取代反應(yīng)，然后經(jīng)還原反應(yīng)、重氮化反應(yīng)、偶聯(lián)反應(yīng)、水解脫羧反應(yīng)、取代反應(yīng)后得到高純度的氟比洛芬雜質(zhì)M。本發(fā)明的制備氟比洛芬雜質(zhì)M的方法能夠快速、簡便、高效地得到雜質(zhì)對照品，對采用外標(biāo)法(即雜質(zhì)對照品法)嚴(yán)格控制氟比洛芬的質(zhì)量等方面做出貢獻(xiàn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥制備技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種制備氟比洛芬雜質(zhì)M的方法。

背景技術(shù)

氟比洛芬，化學(xué)名為2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸，CAS：5104-49-4，具有下式所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)：

氟比洛芬(Flurbiprofen)是英國布茲公司開發(fā)的一種非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥。該藥于1976年在英國上市，目前已列入英國、美國等多國藥典，該藥是一種強效苯丙酸類解熱抗炎鎮(zhèn)痛藥，是優(yōu)秀的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥之一，能抑制前列腺素制備環(huán)氧合酶而起止痛、抗炎及解熱作用。其消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為阿司匹林(亦稱乙酰水楊酸)的250倍及50倍。主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、變性關(guān)節(jié)炎。也可預(yù)防手術(shù)摘除晶狀體后發(fā)生無晶狀體囊樣斑點狀水腫，抑制手術(shù)中瞳孔收縮，白內(nèi)障及小梁成形氬氣激光手術(shù)后眼睛炎癥的治療。還適用于其他一些原因如外傷、扭傷、手術(shù)等引起的疼痛。

氟比洛芬的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在英國藥典、歐洲藥典和美國藥典中已有收載，其中明確指出可能含有的B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M，此12雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)如下：

上述12種雜質(zhì)采用混合對照的方式進(jìn)行系統(tǒng)適應(yīng)性試驗以控制雜質(zhì)，現(xiàn)有文獻(xiàn)中未見有關(guān)于制備氟比洛芬雜質(zhì)M的高效合成方法。

《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》([H]GPH3-1，第6～7頁)指出：有機雜質(zhì)的檢測一般多采用HPLC法。如采用HPLC法，須采用峰面積法，具體定量方法采用外標(biāo)法(雜質(zhì)對照品法)，外標(biāo)法定量比較準(zhǔn)確。

氟比洛芬雜質(zhì)M是氟比洛芬質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所關(guān)注的雜質(zhì)之一，其對于氟比洛芬雜質(zhì)的相關(guān)研究意義非常重大。因此，提供一種簡便高效制備高純度的氟比洛芬雜質(zhì)M的方法，對于氟比洛芬雜質(zhì)的相關(guān)研究意義重大。它可以用于氟比洛芬生產(chǎn)中的雜質(zhì)定性和定量的分析，從而可以提高氟比洛芬的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為人民群眾安全用藥提供重要的指導(dǎo)意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種制備氟比洛芬雜質(zhì)M的方法，以解決上述背景技術(shù)中提出的問題。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

一種制備氟比洛芬雜質(zhì)M的方法，以3，4-二氟硝基苯為起始原料，與甲基丙二酸二乙酯發(fā)生取代反應(yīng)，然后經(jīng)還原反應(yīng)、重氮化反應(yīng)、偶聯(lián)反應(yīng)、水解脫羧反應(yīng)、取代反應(yīng)后得到高純度的氟比洛芬雜質(zhì)M；總反應(yīng)流程式為：

作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：所述的氟比洛芬雜質(zhì)M由1-氯乙基乙酸酯與2-(2-氟-4-苯基苯基)丙酸在堿性條件下取代反應(yīng)得到的，反應(yīng)方程式為：

作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：所述的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、叔丁醇鉀或三乙胺。

作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：所述的2-(2-氟-4-苯基苯基)丙酸由(3-氟[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)甲基丙二酸二乙酯在堿性條件下水解脫羧得到的，反應(yīng)方程式為：

作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：所述的(3-氟[1,1'-聯(lián)苯]-4-基)甲基丙二酸二乙酯由2-(2-氟-4-碘基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯與苯硼酸在堿性條件下，加入催化劑偶聯(lián)得到的，反應(yīng)方程式為：