[發明專利]一種制備氟比洛芬雜質M的方法

有效

• 申請號: 201810183301.0
• 申請日: 2018-03-06
• 公開（公告）號: CN108456140B
• 公開（公告）日: 2021-06-11
• 發明（設計）人: 翁韶潮
• 申請（專利權）人: 心邀（深圳）生物科技有限公司
• 主分類號: C07C67/10
• 分類號: C07C67/10;C07C69/65
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備氟比洛芬雜質M的方法，其特征在于，以3，4-二氟硝基苯為起始原料，與甲基丙二酸二乙酯發生取代反應，然后經還原反應、重氮化反應、偶聯反應、水解脫羧反應、取代反應后得到高純度的氟比洛芬雜質M；總反應流程式為：

具體步驟如下：

第一步：取代反應，合成2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯；2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯由3,4-二氟硝基苯與甲基丙二酸二乙酯在堿性條件下發生取代反應得到的；步驟為：在瓶中加入12.04g甲基丙二酸二乙酯，100ml無水THF，攪拌，在0～5℃加入8.91g叔丁醇鉀，加完攪拌30分鐘，然后緩慢加入3，4-二氟硝基苯，20～25℃反應12h，反應完濃干，加入100ml飽和氯化銨溶液，150ml乙酸乙酯萃取，有機相用100ml飽和氯化鈉溶液洗，濃干得黃色油狀2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯；

第二步：還原反應，合成2-(2-氟-4-氨基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯；2-(2-氟-4-氨基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯由2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯還原得到的；步驟為：在瓶中加入7.0g 2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯，45ml乙醇，攪拌，15～20℃下加入700mg鈀碳，20～25℃通入氫氣反應14h，反應完過濾，濾餅用30ml的乙酸乙酯洗，濾液濃縮干，得到黃色油狀2-(2-氟-4-氨基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯；

第三步：重氮化反應，合成2-(2-氟-4-碘基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯；2-(2-氟-4-碘基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯由2-(2-氟-4-氨基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯在酸性條件下與亞硝酸鈉、碘化鉀重氮化反應得到的；步驟為：瓶中加入6.428g 2-(2-氟-4-氨基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯，43ml水和40ml甲苯，攪拌，0～5℃滴加入9ml濃鹽酸，攪拌30min，再滴加1.9g亞硝酸鈉水溶液，反應30min，加入7.62g碘化鉀，20～25℃反應4h，反應完加入40ml水和60ml乙酸乙酯萃取，有機相用30ml飽和氯化鈉溶液洗，有機相無水硫酸鈉干燥，濃干有機相得棕紅色油狀2-(2-氟-4-碘基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯；

第四步：偶聯反應，合成(3-氟[1，1'-聯苯]-4-基)甲基丙二酸二乙酯；(3-氟[1，1'-聯苯]-4-基)甲基丙二酸二乙酯由2-(2-氟-4-碘基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯與苯硼酸在堿性條件下，加入催化劑偶聯得到的；步驟為：瓶中加入6.4g 2-(2-氟-4-碘基苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯，46ml四氫呋喃和40ml水攪拌，20～25℃加6.8g入碳酸鉀，2.2g苯硼酸，640mg四(三苯基膦)鈀，回流反應14h；反應完過濾，濾液乙酸乙酯萃取，有機相飽和氯化鈉溶液洗，無水硫酸鈉干燥有機相，濃干得淺黃色油狀(3-氟[1，1'-聯苯]-4-基)甲基丙二酸二乙酯；

第五步：水解脫羧反應，合成2-(2-氟-4-苯基苯基)丙酸；2-(2-氟-4-苯基苯基)丙酸由(3-氟[1，1'-聯苯]-4-基)甲基丙二酸二乙酯在堿性條件下水解脫羧得到的；步驟為：瓶中加入4.5g(3-氟[1，1'-聯苯]-4-基)甲基丙二酸二乙酯，25ml乙醇，25ml水，攪拌，加入2.6g氫氧化鈉，80℃回流10h；濃干乙醇，加入50ml水，稀鹽酸調pH＝1～3，乙酸乙酯萃取分層，有機相用40ml飽和氯化鈉溶液洗，無水硫酸鈉干燥有機相，濃干純化得到白色至類白色固體粉末2-(2-氟-4-苯基苯基)丙酸；

第六步：取代反應，合成氟比洛芬雜質M；氟比洛芬雜質M由1-氯乙基乙酸酯與2-(2-氟-4-苯基苯基)丙酸在堿性條件下發生取代反應得到的；步驟為：在瓶中加入0.6g反應底物，10ml二氯甲烷，攪拌降溫，室溫加入750mg碳酸鉀，反應10min，緩慢滴加451mg 1-氯乙基乙酸酯，滴加時間10min；10min后升至30-45℃反應14h，反應完濃干，0℃加入飽和氯化銨調pH＝7，20ml乙酸乙酯萃取，分出有機相，有機相用10ml飽和氯化鈉溶液洗，濃干得無色至淺黃色油狀氟比洛芬雜質M。

2.根據權利要求1所述的制備氟比洛芬雜質M的方法，其特征在于，所述的第一步取代反應中，叔丁醇鉀替換為叔丁醇鈉。