[發(fā)明專利]一種鼻腔吸收促進劑及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810181463.0
• 申請日: 2018-03-06
• 公開（公告）號: CN110227059B
• 公開（公告）日: 2022-11-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 毛世瑞;高明月
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學(xué)
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/36;A61K47/14
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及疏水性甘油酯修飾的殼聚糖衍生物作為鼻腔吸收促進劑的應(yīng)用。該吸收促進劑具有良好的促進小分子藥物和生物大分子的鼻腔吸收的作用，并且具有較好的安全性。所述的疏水性甘油酯修飾的殼聚糖衍生物在鼻腔給藥制劑中的使用濃度為0.1?1.0％。所述的疏水性甘油酯修飾的殼聚糖衍生物通過如下方法制備：1)由疏水性甘油酯的未被烷基取代的羥基與琥珀酸酐酯化反應(yīng)制備琥珀酰化的疏水性甘油酯。2)在EDC·HCl和NHS的催化作用下，琥珀酰化的疏水性甘油酯的羧基與殼聚糖的伯氨基發(fā)生酰胺反應(yīng)制得疏水性甘油酯修飾的殼聚糖衍生物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種鼻腔吸收促進劑，具體涉及一種疏水性甘油酯修飾的殼聚糖衍生物及其作為鼻腔吸收促進劑的應(yīng)用。該吸收促進劑具有良好的促進小分子藥物和生物大分子的鼻腔吸收的作用，并且具有較好的安全性。

背景技術(shù)

鼻腔具有粘膜面積大，血管豐富，上皮細胞對藥物滲透作用強，酶活性小等特點，另外，藥物經(jīng)過鼻粘膜上皮中毛細血管和淋巴毛細血管吸收進入全身循環(huán)時，可以避免肝臟的首過效應(yīng)和胃腸道的降解，鼻腔給藥方式可提高藥物的生物利用度，起效速度。因此，鼻腔給藥系統(tǒng)不僅適用于局部給藥還適用于小分子藥物和生物大分子藥物的全身給藥。此外，由于由鼻腔向腦部直接轉(zhuǎn)運的路徑如嗅神經(jīng)通路和三叉神經(jīng)通路的存在，鼻腔被認為是可以繞過血腦屏障實現(xiàn)藥物腦靶向的很有潛力的給藥途徑。同時，疫苗經(jīng)鼻腔給藥后，在低劑量下可以同時誘導(dǎo)體液和細胞免疫，具有良好的應(yīng)用前景。

然而，在鼻腔藥物遞送系統(tǒng)中，粘液清除作用使藥物在鼻腔的滯留時間較短，一些藥物特別是生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)三類(高溶解性–低滲透性)、四類(低溶解性–低滲透性)的小分子藥物及分子量大的生物大分子存在跨膜吸收差的問題，致使藥物在鼻腔吸收效果并不理想，因此，提高制劑的粘膜粘附性和促進藥物跨膜轉(zhuǎn)運是提高藥物鼻腔吸收的解決思路。

殼聚糖是甲殼素脫乙酰基后獲得的堿性多糖，生物相容性好，可以打開細胞膜間的緊密連接，是常用的安全的鼻腔吸收促進劑。但是，其自身的吸收促進效果有限，有時并不能滿足治療的需要，可以對殼聚糖的游離氨基進行其結(jié)構(gòu)修飾來改善其吸收促進作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種使用安全、適應(yīng)性廣、能夠促進小分子藥物和生物大分子的鼻腔吸收的吸收促進劑。將其應(yīng)用于鼻粘膜給藥系統(tǒng)，從而提高藥物在鼻腔的吸收量。

本發(fā)明涉及的鼻粘膜吸收促進劑為疏水性甘油酯修飾的殼聚糖衍生物。

所述的疏水性甘油酯修飾的殼聚糖衍生物的結(jié)構(gòu)為以下結(jié)構(gòu)的一種或幾種,其結(jié)構(gòu)優(yōu)選為(a)和(b)。

其中，m＝5-45，n＝5-30。

所述的疏水性甘油酯修飾的殼聚糖衍生物的結(jié)構(gòu)中,R、R’為飽和或不飽和的碳鏈(R＝R’或R≠R’)，其碳鏈中總碳數(shù)的范圍為6-22。

所述的疏水性甘油酯修飾的殼聚糖衍生物包括不同分子量(Mw)、不同疏水性甘油酯取代度的殼聚糖。

所述的疏水性甘油酯修飾的殼聚糖衍生物的分子量為20-400kDa,優(yōu)選20-250kDa。

所述的疏水性甘油酯修飾的殼聚糖衍生物的疏水性甘油酯在殼聚糖氨基上的取代度(DS)為5％-30％，優(yōu)選取代度范圍為10％-30％。