[發(fā)明專利]一種注射用培美曲塞二鈉凍干粉針

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810181181.0
• 申請日: 2018-03-06
• 公開（公告）號: CN108295033B
• 公開（公告）日: 2019-03-29
• 發(fā)明（設計）人: 高正春
• 申請（專利權）人: 舒泰神（北京）生物制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/519;A61K47/40;A61K47/10;A61P35/00
• 代理公司: 北京律恒立業(yè)知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11416
• 代理人: 裴大牛

本發(fā)明提供的一種注射用培美曲塞二鈉凍干粉針，屬于醫(yī)藥制藥領域，培美曲塞二鈉凍干粉針是由培美曲塞二鈉、培美曲塞二鈉、甘露醇、羥丙基?β?環(huán)糊精、EDTA、叔丁醇、pH調節(jié)劑組成，本發(fā)明提供的方法是先將羥丙基?β?環(huán)糊精，加入注射用水加入處方量的甘露醇和培美曲塞二鈉然后調節(jié)合適的pH值后，灌裝于安瓿中，冷凍干燥后，將安瓿拉封即得，配藥及冷凍干燥過程充入惰性氣體進行保護。本發(fā)明制備的培美曲塞二鈉凍干粉針劑具有水分低，外觀好，有關物質低，適用于長期儲存等優(yōu)點。

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥制藥領域，具體涉及一種注射用培美曲塞二鈉凍干粉針。

背景技術

培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)的化學名為，化學名稱為N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-3H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸二鈉，它是一種作用于葉酸代謝過程多靶點的抗腫瘤新藥。臨床前及臨床研究證實其有明確的抗多種實體腫瘤活性，包括肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等，對惡性胸膜問皮瘤(MPM)的治療尤為有效。

培美曲塞是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成過程。培美曲塞二鈉為多靶點抗葉酸劑，干擾細胞增殖過程中必須的葉酸依耐代謝過程發(fā)揮抗增殖活性，對多種實體瘤具有活性。目前已在歐洲獲準用于治療惡性胸膜間皮瘤和非小細胞肺癌，2004年在美國獲準用于治療惡性胸膜間皮瘤。

專利及行政保護檢索表明，培美曲塞在中國沒有化合物專利，國外公司在我國申請了制備專利及組合物專利，但均尚未授權。作為治療惡性胸膜間皮瘤的特效藥物及治療肺癌晚期的潛力藥物，自上市以來得到了眾多制藥企業(yè)的追捧，目前已有多家國內制藥企業(yè)獲得生產批件，市場前景非常看好。

CN101411710A公開了一種培美曲塞二鈉凍干粉針劑及其制備方法，該培美曲塞二鈉凍干粉針劑由培美曲塞二鈉、甘露醇和亞硫酸鈉組成，亞硫酸鈉為常用的抗氧劑，具有較強的化學活性，可與某些醛酮類藥物發(fā)生加成反應，并會對主藥的效力產生一定的影響，另外，由于人體對凍干粉針的要求極高，而該凍干粉針中的輔料的種類較多，不僅增加凍干粉針中雜質的種類和含量，也增加了輔料中雜質所帶來的風險，該凍干粉針的雜質含量為0.72％～0.85％；再者，該凍干粉針在凍干過程中，先將制品降溫至-40℃，繼續(xù)冷凍2-4小時，抽真空，然后以每小時升高2-4℃的速率升溫至35℃，該凍干工藝粗糙，凍干結束后成品的水分含量高，該凍干粉針的水分含量為4.8％～5.8％，另外，干燥的過程中，升溫速率過于緩慢，生產所需的能耗過大，經濟效益低。

CN102106833A一種培美曲塞二鈉凍干粉針劑及其制備方法。該培美曲塞二鈉凍干粉針劑由培美曲塞二鈉和甘露醇組成，所述甘露醇和培美曲塞二鈉的質量比為0.6-2.0:1。其制備方法為：于配液罐中加入注射用水，再加入處方量的培美曲塞二鈉，攪拌直至全部溶解后，再加入甘露醇，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調節(jié)pH，加入活性碳脫色，過濾脫碳，再用濾膜精濾，分裝，冷凍干燥。該培美曲塞二鈉凍干粉針劑成型性良好，凍前溶液外觀澄清，凍干品復溶性好，復溶后的澄明度好，雜質含量低，水分含量低，穩(wěn)定性好，質量可控。

中國專利CN103432086公開了一種注射用培美曲塞二鈉凍干粉針劑及其制備方法，該粉針劑中含有磷酸氫二鈉和磷酸氫二鉀緩沖鹽，磷酸氫二鈉和磷酸氫二鉀的重量比為8-10:1，凍干前藥液pH為6.5-7.5。含有兩種pH值調節(jié)劑，操作復雜。

CN102525955A公開了一種注射用培美曲塞二鈉的制備工藝，其處方為培美曲塞二鈉200g、甘露醇200g、鹽酸或氫氧化鈉適量及注射用水10L，配制好藥液后凍干而成，該技術對主藥穩(wěn)定性差的問題的改進效果并不明顯。