[發(fā)明專利]一種伏立康唑藥物組合物及其制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810176970.5
• 申請日: 2018-03-04
• 公開（公告）號: CN108187069B
• 公開（公告）日: 2019-03-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳浩山;梁虹
• 申請（專利權(quán)）人: 珠海億邦制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/506;A61K9/19;A61P31/10
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本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種伏立康唑藥物組合物及其制劑，該藥物組合物組成為：伏立康唑、羥丙基?β?環(huán)糊精、甘氨酸、2mol/L鹽酸溶液、碳酸氫鈉；研究表明，羥丙基?β?環(huán)糊精的取代度為3.80?4.80包合的伏立康唑純度變化小，制備成的粉針劑經(jīng)過冷熱循環(huán)后，不溶性微粒個數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于藥典標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的上限，穩(wěn)定性研究表明，本發(fā)明制劑具有更優(yōu)異的產(chǎn)品質(zhì)量。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種伏立康唑藥物組合物及其制劑。

背景技術(shù)

伏立康唑(Voriconazole)為白色結(jié)晶性粉末，無臭，無味，幾乎不溶于水，易溶于氯仿，在乙醇中溶解。其化學(xué)名為：(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，分子式為：C₁₆H₁₄F₃N₅O，分子量：349.3，熔點(diǎn)：128-132℃。伏立康唑是由美國輝瑞(Pfizer)公司于20世紀(jì)90年代研發(fā)的第二代三唑類抗真菌藥。該藥為氟康唑的衍生物，是在氟康唑結(jié)構(gòu)的丙基骨架上加入了一個甲基，此外它用一個氟代嘧啶環(huán)取代了氟康唑的三唑環(huán)。

伏立康唑抗菌機(jī)制與其它三唑類藥物一樣，都是通過競爭性抑制真菌細(xì)胞中由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14α-甾醇去甲基化，進(jìn)而抑制麥角甾醇的生物合成。麥角甾醇是真菌細(xì)胞膜的重要組成部分，它對于維持細(xì)胞膜的流動性，生物調(diào)節(jié)等起重要作用，當(dāng)其生物合成受阻時，就會導(dǎo)致真菌的各種生命活動受到影響，降低其活性。在伏立康唑結(jié)構(gòu)中，甲基的引入使其對目標(biāo)酶的親和力顯著增強(qiáng)，嘧啶環(huán)的存在大大提高了其抗真菌活性，而在嘧啶環(huán)的5-位上再加入一個氟原子則可提高其體內(nèi)抗真菌活性。臨床試驗表明伏立康唑?qū)Χ喾N真菌感染均有較好的治療效果。伏立康唑能有效抑制新生隱球菌的活性，明顯優(yōu)于氟康唑和伊曲康唑，并對煙曲霉菌這種臨床上難以治療的真菌感染也顯現(xiàn)出良好的治療效果。主要用于治療侵襲性曲霉菌感染，對氟康唑耐藥的念珠菌所引起的嚴(yán)重侵襲性感染，以及足放線菌屬和鐮刀菌屬所引起的嚴(yán)重感染，尤其是治療免疫缺陷患者所面臨的進(jìn)行性的、可能威脅生命的感染。目前已成為臨床上治療真菌感染的一線藥物。

伏立康唑在水中的溶解度較低(0.2mg/ml，pH＝3)，并且不穩(wěn)定(由水解逆羥醛產(chǎn)物重組為一種不活潑的對映體)。因此，難以開發(fā)出一種具有儲存期足夠長的靜脈內(nèi)含水制劑。這意味著無法通過常規(guī)方式，如油、表面活性劑或助溶劑將化合物溶解。因此，伏立康唑的不穩(wěn)定性和難溶性成為劑型創(chuàng)制的一個難題，目前輝瑞上市的注射用伏立康唑就采用了磺丁基醚-β-環(huán)糊精

(SBE-β-CD)作為主要輔料，提高伏立康唑的溶解度。輝瑞申請的中國專利98806446.4，公開了伏立康唑和磺基丁基醚β-環(huán)糊精的藥物制劑。將其制成靜脈或肌肉注射的含水制劑時，伏立康唑的濃度為5mg/ml-50mg/ml，伏立康唑與磺基丁基醚β-環(huán)糊精的摩爾比為1:1-1:10，磺基丁基醚β-環(huán)糊精分子的平均磺丁基醚取代度為6.5。輔料SBE-β-CD在國內(nèi)尚無獲批的注射級別的產(chǎn)品，并且有一定的毒性，羥丙基倍他環(huán)糊精(HP-β-CD)作為FDA獲批的第一個可用于靜脈注射的β-CD衍生物，具有水溶性好、溶血性低、對肌肉無刺激性，并且能夠在包合后增加藥物穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)。國內(nèi)外已經(jīng)有許多以HP-β-CD為包合材料的藥物注射劑，如：伊曲康唑、前列腺素、地塞米松、硝酸甘油氫化可的松、大蒜油等，均已先后上市；中國專利CN200410098736用羥丙基-β-環(huán)糊精為輔料，制備了凍干粉針劑，中國專利201310119377.4用羥丙基-β-環(huán)糊精為輔料，制備了凍干粉針劑，上述現(xiàn)有技術(shù)雖然采用羥丙基-β-環(huán)糊精為輔料制備制劑，但現(xiàn)有技術(shù)對于羥丙基-β-環(huán)糊精取代度分布與伏立康唑的包埋、穩(wěn)定性等方面都沒有深入研究，造成伏立康唑凍干制劑的質(zhì)量不穩(wěn)定，所以，研究不同取代度的羥丙基-β-環(huán)糊精，與活性成分伏立康唑、其他輔料等共同作用，具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容