[發明專利]一種苯并[3,3,1]氧雜橋環縮酮衍生物及其合成方法和應用

有效

• 申請號: 201810175239.0
• 申請日: 2018-03-02
• 公開（公告）號: CN110218214B
• 公開（公告）日: 2021-12-24
• 發明（設計）人: 劉順英;林傳航;吳逸昕;胡文浩;董素珍
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07D493/08
• 分類號: C07D493/08;A61P3/04;A61P3/10;A61P35/00
• 代理公司: 上海德禾翰通律師事務所 31319
• 代理人: 夏思秋

本發明公開了一種苯并[3,3,1]氧雜橋環縮酮衍生物及其合成方法，以重氮化合物，取代炔丙醇及取代水楊醛為原料，醋酸銠Rh₂(OAc)₄以及ZrMs為催化劑，分子篩為吸水劑，在有機溶劑中反應得到三組分產物，之后再向反應體系里加入PPh₃AuCl以及AgOTf為催化劑，最后經過連續的兩步反應得到上述的苯并[3,3,1]氧雜橋環縮酮衍生物。本發明的合成方法具有高原子經濟性、高產率反應條件溫和、操作簡單安全等優點。本發明所涉及的苯并[3,3,1]氧雜橋環縮酮衍生物，不僅本身具有一定的生物活性，而且該類化合物中所含有的苯并氧雜橋縮酮骨架是很多具有生物活性的復雜天然產物的重要結構片段，因此，該類化合物可作為重要的醫藥和化工的中間體，在藥用領域具有廣泛的應用前景。

技術領域

本發明屬于合成醫藥化工領域，具體涉及一種苯并[3,3,1]氧雜橋環縮酮衍生物的合成方 法和應用。

背景技術

具有環狀縮酮的化合物廣泛存在于天然產物與藥物分子中，而苯并[3,3,1]氧雜橋環縮酮 骨架的化合物雖然較少但也是構建許多具有活性的天然產物和藥物的重要骨架。在許多天然 產物中都含有類似骨架，比如integrastatinA、averufin等。基于該骨架的化合物具有較高的 生物活性，因此，對該類化合物的合成非常有意義。

現有許多文獻報道以喹啉鹽為原料合成含四氫喹啉骨架化合物的方法，如：1、選擇性的 Ramberg-Backlund反應之后再發生Sn(II)催化關環反應。2、Pd(II)/Cu(II)催化的wacker 型二醇的氧化環化反應。3、過硫酸氫鉀介導的苯并呋喃氧化脫芳基化及其分子內環加成反應。 但以上的合成方法所需的反應原料結構較為復雜以至于需要額外多步驟反應才能得到所需的 反應原料。因此，因此，從相對簡單的底物快速高效構建具有生物活性的苯并[3,3,1]氧雜橋 環縮酮骨架已經成為生物有機合成中一項很有意義的任務。

發明內容

本發明克服現有技術的上述缺陷，提出了一種路線短，反應可靠、操作簡單的苯并[3,3,1] 氧雜橋環縮酮衍生物的合成方法。設計了利用水楊醛對活潑中間體-羥基葉立德捕捉生成三組 分產物之后再向反應體系里加入PPh₃AuCl以及AgOTf為催化劑催化三組分產物發生關環，經 過連續的兩步反應得到上述的苯并[3,3,1]氧雜橋環縮酮衍生物。本發明的方法具有高的原子 經濟性和步驟經濟性、底物適用性廣、反應條件溫和、收率高、操作簡單安全等有益效果。 本發明所制備的苯并[3,3,1]氧雜橋環縮酮衍生物可作為重要的醫藥和化工的中間體，在藥用 領域具有廣泛的應用前景。

本發明提出了一種苯并[3,3,1]氧雜橋環縮酮及其衍生物，其結構式如式(I)所示：

其中，

Ar¹為苯基、鹵素取代的苯基、烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基等；

R¹為氫、烷基、烷氧基、芳基等中的一種或幾種；

R²為氫、烷基、烷氧基或鹵素等中的一種或幾種。

優選地，Ar¹為苯基、鹵素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基；

R¹為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基等中的一種或幾種；

R²為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素等中的一種或幾種。

進一步優選地，Ar¹為苯基、對氟苯基、對氯苯基、對溴苯基、對甲基苯基、間氯苯基、 間溴苯基、間甲基苯基、間甲氧基苯基、對甲氧基苯基；

R1為氫、甲基、乙基、苯基等中的一種或幾種；