[發(fā)明專(zhuān)利]一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記的喹噁啉-2-羧酸及其合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810174827.2
• 申請(qǐng)日: 2018-03-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110218195B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-08-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳武煉;湯紅園
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 上海安譜實(shí)驗(yàn)科技股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D241/44
• 分類(lèi)號(hào): C07D241/44;G01N30/02
• 代理公司: 上海科律專(zhuān)利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 31290
• 代理人: 金碎平;袁亞軍

本發(fā)明公開(kāi)了一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記的喹噁啉?2?羧酸及其合成制備方法，包括如下步驟：S1：將在酸催化下的丙酮醛?1?肟，與穩(wěn)定同位素標(biāo)記的苯胺發(fā)生縮合反應(yīng)后，加入三氯氧磷，反應(yīng)得到穩(wěn)定同位素標(biāo)記的2?甲基喹噁啉；S2：將所述步驟S1得到的穩(wěn)定同位素標(biāo)記的2?甲基喹噁啉由二氧化硒和雙氧水進(jìn)行氧化，再進(jìn)行后處理純化，即得到穩(wěn)定同位素標(biāo)記的喹噁啉?2?羧酸。本發(fā)明提供的穩(wěn)定同位素標(biāo)記的喹噁啉?2?羧酸的合成方法，制得的喹噁啉?2?羧酸質(zhì)量好，純度在98％以上，同位素豐度在99％以上；原料易得且廉價(jià)，合成成本低，步驟少，操作簡(jiǎn)單快捷；得到的目標(biāo)化合物可以作為檢測(cè)喹乙醇類(lèi)和卡巴氧類(lèi)獸藥殘留的內(nèi)標(biāo)物使用，大大降低了檢測(cè)成本。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種有機(jī)化合物的合成方法，尤其涉及一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記的喹噁啉-2-羧酸及其合成方法。

背景技術(shù)

卡巴氧是美國(guó)輝瑞公司開(kāi)發(fā)出來(lái)的一種光譜抗菌藥，不僅抗菌性能好，而且具有蛋白同化作用，對(duì)促進(jìn)家畜的生長(zhǎng)及改善飼料轉(zhuǎn)化率具有顯著效果。因而，卡巴氧成為喹噁啉類(lèi)生長(zhǎng)促進(jìn)劑中的優(yōu)良品種，在上個(gè)世紀(jì)七八十年代被廣泛用于養(yǎng)殖業(yè)。然而，科研人員發(fā)現(xiàn)，卡巴氧易在動(dòng)物體內(nèi)累計(jì)，且被代謝后，代謝產(chǎn)物具有明顯的致癌、致畸等毒副作用。基于此，歐美等國(guó)家已禁用該藥物。我國(guó)也通過(guò)農(nóng)業(yè)部560號(hào)公告規(guī)定卡巴氧屬于禁用獸藥，且將喹噁啉-2-羧酸作為卡巴氧的殘留標(biāo)示物，并出臺(tái)了一系列國(guó)標(biāo)和農(nóng)業(yè)部的檢測(cè)方法。

目前，針對(duì)卡巴氧殘留的檢測(cè)方法主要有高效液相色譜法和液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法。GB/T20746-2006和GB/T22984-2008便是國(guó)標(biāo)針對(duì)牛肉、豬肉類(lèi)和奶類(lèi)中卡巴氧及其殘留物的檢測(cè)方法，采用的是液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法。兩個(gè)方法中，都需要用到穩(wěn)定同位素標(biāo)記的喹噁啉-2-羧酸作為內(nèi)標(biāo)物。該內(nèi)標(biāo)物目前完全依賴(lài)進(jìn)口，價(jià)格昂貴，國(guó)內(nèi)沒(méi)有公司提供自主研發(fā)生產(chǎn)的產(chǎn)品，而且國(guó)內(nèi)外都沒(méi)有相關(guān)文獻(xiàn)和專(zhuān)利報(bào)道過(guò)該物質(zhì)的合成方法。因此，開(kāi)發(fā)穩(wěn)定同位素標(biāo)記的喹噁啉-2-羧酸的合成方法便具有十分顯著的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記的喹噁啉-2-羧酸及其合成方法，制備原料廉價(jià)、易得，只需兩步簡(jiǎn)單的合成步驟，便可以得到純度及同位素豐度都在98％以上的目標(biāo)化合物，滿(mǎn)足作為檢測(cè)時(shí)的內(nèi)標(biāo)物使用需求。

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問(wèn)題而采用的技術(shù)方案是提供一種穩(wěn)定同位素標(biāo)記的喹噁啉-2-羧酸的合成方法，包括如下步驟：S1：將在有機(jī)酸催化下的丙酮醛-1-肟，與穩(wěn)定同位素標(biāo)記的苯胺發(fā)生縮合反應(yīng)后，加入三氯氧磷，反應(yīng)得到穩(wěn)定同位素標(biāo)記的2-甲基喹噁啉；S2：先用二氧化硒將所述步驟S1得到的穩(wěn)定同位素標(biāo)記的2-甲基喹噁啉進(jìn)行氧化，得到穩(wěn)定同位素標(biāo)記的2-甲醛喹噁啉，接著用雙氧水進(jìn)一步氧化穩(wěn)定同位素標(biāo)記的2-甲醛喹噁啉得到穩(wěn)定同位素標(biāo)記的喹噁啉-2-羧酸；再進(jìn)行后處理純化，先用堿液將抽濾除去固體后的溶液的pH調(diào)至堿性，經(jīng)有機(jī)溶劑洗滌后，再將溶液的pH調(diào)至酸性，目標(biāo)化合物從溶液中析出，即得到穩(wěn)定同位素標(biāo)記的喹噁啉-2-羧酸。

進(jìn)一步地，所述步驟S1中的有機(jī)酸為甲酸、乙酸、丙酸或三氟乙酸，反應(yīng)溶劑為苯、甲苯或硝基苯。

進(jìn)一步地，所述步驟S1中丙酮醛-1-肟與穩(wěn)定同位素標(biāo)記的苯胺的摩爾比為1.2～1.0:1，三氯氧磷與穩(wěn)定同位素標(biāo)記的苯胺的摩爾比為2.0～3.0:1。

進(jìn)一步地，所述步驟S1中的反應(yīng)溫度為90-100℃，反應(yīng)時(shí)間為4-6小時(shí)。

進(jìn)一步地，所述步驟S2中的反應(yīng)溶劑為1,4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯和四氫呋喃中的一種。

進(jìn)一步地，所述步驟S2中二氧化硒與穩(wěn)定同位素標(biāo)記的2-甲基喹噁啉的摩爾比為1.5～2.0:1，雙氧水與穩(wěn)定同位素標(biāo)記的2-甲基喹噁啉的摩爾比1.2～1.0:1。

進(jìn)一步地，所述步驟S2中的二氧化硒的氧化反應(yīng)溫度為80-100℃，反應(yīng)時(shí)間為3-5小時(shí)；雙氧水氧化反應(yīng)溫度為20-60℃，反應(yīng)時(shí)間為2-12小時(shí)。