[發明專利]一種5-溴-2-氯-N-環戊基嘧啶-4-胺的制備方法

在審

• 申請號: 201810169959.6
• 申請日: 2018-02-28
• 公開（公告）號: CN108299311A
• 公開（公告）日: 2018-07-20
• 發明（設計）人: 周永富;凌飛;方璐;鐘為慧;邵建平;楊海剛
• 申請（專利權）人: 杭州福斯特藥業有限公司;浙江工業大學
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務所有限公司 33109
• 代理人: 尉偉敏

本發明涉及藥物合成領域，公開了一種5?溴?2?氯?N?環戊基嘧啶?4?胺的制備方法，本發明首次以5?溴?2,4?二氯嘧啶為原料，經過氨化、烷基化兩步制得5?溴?2?氯?N?環戊基嘧啶?4?胺，副反應少，收率、純度高，質量穩定。沒有使用環戊胺，克服了以環戊胺作為氨基化試劑時容易產生難以分離的副產物的缺點。

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，尤其涉及一種5-溴-2-氯-N-環戊基嘧啶-4-胺的制備方法。

背景技術

5-溴-2-氯-N-環戊基嘧啶-4-胺是藥物帕泊昔利布(Palbociclib)和瑞泊昔利布(Ribociclib)的重要中間體，結構如式I所示。

帕泊昔利布和瑞泊昔利布屬于口服細胞周期蛋白依賴性激酶4/6(CDK4/6)抑制劑，能夠對癌細胞的瘋狂增殖起到決定性的抑制作用，對絕經后女性的晚期乳腺癌有良好的治療效果。

專利WO2008032157、WO2014128588、WO2016030439以及文獻Org.ProcessRes.Dev.2016，20，1191-1202中報道5-溴-2-氯-N-環戊基嘧啶-4-胺合成路線如下：以式III所示的5-溴-2，4-二氯嘧啶為原料，經過環戊胺取代得到如式I所示的5-溴-2-氯-N-環戊基嘧啶-4-胺。

該條路線使用到了環戊胺作為氨基化試劑，而環戊胺的生產過程中會產生大量的污染，目前已經受到管制，且在反應中容易發生2位上的取代，生成較難分離的5-溴-4-氯-N-環戊基嘧啶-2-胺，因此，如何發展一種綠色環保、操作簡單、成本低廉的方法替代環戊胺法制備5-溴-2-氯-N-環戊基嘧啶-4-胺是目前急需實現的難題。

發明內容

為了解決上述技術問題，本發明提供了一種5-溴-2-氯-N-環戊基嘧啶-4-胺的制備方法，本發明首次以5-溴-2，4-二氯嘧啶為原料，經過氨化、烷基化兩步制得5-溴-2-氯-N-環戊基嘧啶-4-胺，副反應少，收率、純度高，質量穩定。沒有使用環戊胺，克服了以環戊胺作為氨基化試劑時容易產生難以分離的副產物的缺點。

本發明的具體技術方案為：一種5-溴-2-氯-N-環戊基嘧啶-4-胺的制備方法，于合成路線如下：

其中，solvent A表示有機溶劑A，solvent B表示有機溶劑B，Cu salt表示銅催化劑，Base表示堿性條件。

作為優選，一種5-溴-2-氯-N-環戊基嘧啶-4-胺的制備方法具體包括以下步驟：

(1)將式III所示化合物5-溴-2，4-二氯嘧啶和氨水混溶于有機溶劑A中，于0～40℃反應3～12小時，得到如式II所示4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶。

(2)將式II所示化合物4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶、銅催化劑和鹵代環戊烷混溶于有機溶液B中，在堿性條件下，于20～100℃反應6～20小時，反應結束后，反應混合物經后處理得到如式I所示的5-溴-2-氯-N-環戊基嘧啶-4-胺。

作為優選，步驟(1)中，所述有機溶劑A為二氯甲烷、乙醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃或乙酸乙酯中的一種，有機溶劑A的質量用量為化合物III的2～20倍。

作為進一步優選，所述有機溶劑A為四氫呋喃，有機溶劑A的質量用量為化合物III的5～10倍。

作為優選，步驟(1)中，反應溫度為10～30℃，反應時間為5～8小時。

作為優選，步驟(1)中，化合物III、氨水的物質的量之比為1∶1.0～4.0。

作為進一步優選，步驟(1)中，化合物III、氨水的物質的量之比為1∶2.0～3.0。