[發(fā)明專利]一種5-溴-2-氯-N-環(huán)戊基嘧啶-4-胺的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810169959.6
• 申請日: 2018-02-28
• 公開（公告）號: CN108299311A
• 公開（公告）日: 2018-07-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周永富;凌飛;方璐;鐘為慧;邵建平;楊海剛
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州福斯特藥業(yè)有限公司;浙江工業(yè)大學(xué)
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務(wù)所有限公司 33109
• 代理人: 尉偉敏

1.一種5-溴-2-氯-N-環(huán)戊基嘧啶-4-胺的制備方法，其特征在于合成路線如下：

其中，solvent A表示有機(jī)溶劑A，solvent B表示有機(jī)溶劑B，Cu salt表示銅催化劑，Base表示堿性條件。

2.如權(quán)利要求1所述的一種5-溴-2-氯-N-環(huán)戊基嘧啶-4-胺的制備方法，其特征在于具體包括以下步驟：

(1)將式III所示化合物5-溴-2，4-二氯嘧啶和氨水混溶于有機(jī)溶劑A中，于0～40℃反應(yīng)3～12小時，得到如式II所示4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶；

(2)將式II所示化合物4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶、銅催化劑和鹵代環(huán)戊烷混溶于有機(jī)溶液B中，在堿性條件下，于20～100℃反應(yīng)6～20小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)混合物經(jīng)后處理得到如式I所示的5-溴-2-氯-N-環(huán)戊基嘧啶-4-胺。

3.如權(quán)利要求1或2所述的一種5-溴-2-氯-N-環(huán)戊基嘧啶-4-胺的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述有機(jī)溶劑A為二氯甲烷、乙醇、異丙醇、乙腈、四氫呋喃或乙酸乙酯中的一種，有機(jī)溶劑A的質(zhì)量用量為化合物III的2～20倍。

4.如權(quán)利要求2所述的一種5-溴-2-氯-N-環(huán)戊基嘧啶-4-胺的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，反應(yīng)溫度為10～30℃，反應(yīng)時間為5～8小時。

5.如權(quán)利要求2所述的一種5-溴-2-氯-N-環(huán)戊基嘧啶-4-胺的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，化合物III、氨水的物質(zhì)的量之比為1∶1.0～4.0。

6.如權(quán)利要求1或2所述的一種5-溴-2-氯-N-環(huán)戊基嘧啶-4-胺的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述有機(jī)溶劑B為1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯乙烷、二甲亞砜、乙腈或異丙醇中的一種；有機(jī)溶劑B的質(zhì)量用量為化合物II的2～20倍。

7.如權(quán)利要求2所述的一種5-溴-2-氯-N-環(huán)戊基嘧啶-4-胺的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述鹵代環(huán)戊烷為氯代環(huán)戊烷、溴代環(huán)戊烷或碘代環(huán)戊烷中的一種；所述銅催化劑為乙酰丙酮酸銅，醋酸銅、三氟乙酸銅、硫酸銅、碘化亞銅、溴化亞銅中的一種；堿選自有機(jī)堿或無機(jī)堿，有機(jī)堿選自1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、氫化鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、4-二甲氨基吡啶、N，N-二異丙基乙胺或三乙胺中的一種；無機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、磷酸鉀或碳酸鈉中的一種。

8.如權(quán)利要求2所述的一種5-溴-2-氯-N-環(huán)戊基嘧啶-4-胺的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，反應(yīng)溫度為50～100℃，反應(yīng)時間為8～12小時。

9.如權(quán)利要求2或7所述的一種5-溴-2-氯-N-環(huán)戊基嘧啶-4-胺的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，化合物II、鹵代環(huán)戊烷、銅催化劑和堿的物質(zhì)的量之比為1∶1.0～4.0∶0.005～0.1∶1.0～4.0。

10.如權(quán)利要求2所述的一種5-溴-2-氯-N-環(huán)戊基嘧啶-4-胺的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述后處理方式為：反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨溶液攪拌均勻，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮，得到的固體用異丙醇加熱溶解，隨后活性炭脫色，過濾，冷卻結(jié)晶得到式I所述5-溴-2-氯-N-環(huán)戊基嘧啶-4-胺。